作者:Kay Tye 来源:《自然》 发布时间:2022/8/1 16:19:18
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最新Nature论文用到130年前巴甫洛夫法

 

为什么有的人更积极,有的人更“丧”?

经历相似的事情,为什么有的人更倾向于保存美好的回忆,有的人更容易保留糟糕的感受?

在最近发表于《自然》杂志的一篇论文中,科学家发现,只要一种小分子,就可以给我们的记忆打上“情绪钢印”,决定你日后回忆起它,会感到快乐还是难过。

 

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“更有趣的是,我们似乎可以操纵这个‘分子开关’,决定向大脑‘写入’积极还是消极的记忆。”论文共同第一作者李浩说,“患有焦虑、抑郁或者创伤后应激障碍(PTSD)的人,总是更倾向于记住不好的感受,希望我们的发现能够提供新的治疗方案。”

这项工作由美国索尔克生物研究所研究员Kay Tye领衔,博士后李浩、Praneeth Namburi和Jacob Olson为论文共同第一作者。Broad研究所的张锋教授、北京大学的李毓龙研究员也都参与了这项研究。

致敬经典巴甫洛夫方法

 

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李浩和他即将加入的美国西北大学精神病学和行为科学系

今年34岁的李浩,是个北京出生长大的小伙子,像很多年轻人一样,他喜欢踢球、攀岩、看动画片和撸猫。

在山东大学获得学士学位后,李浩前往美国深造。这篇论文是他在索尔克研究所Kay Tye实验室做博士后时的研究工作。

目前,李浩已经拿到了美国西北大学的offer,预计在2023年就将开启自己的独立实验室。他精心给自己未来的实验室制作了网站,在研究目标这一页写道:“我们的目标是,了解神经肽如何在介导健康或疾病的过程中发挥作用。”

“几乎一切生物行为的动机,都可以归结为两大类:寻求奖励或者逃避惩罚。如果神经系统在动机的处理上出现了失调,就会导致焦虑、抑郁、成瘾等问题。”李浩向《中国科学报》解释。

早在19世纪90年代,著名的俄国生物学家巴甫洛夫就用一系列经典的条件反射实验,展现了生物在面对“奖惩”时的生理反应。

他的实验方法简直家喻户晓:让狗看到食物,并且测量它的唾液分泌。之后,每次给食物,都同时提供一个响铃的声音。不久后,即使没有食物,狗也会在铃声响起时,自动分泌唾液。

中国古代“望梅止渴”的故事,有些人听到上课铃响就开始“紧张”的症状,都跟条件反射有关。

在最新的这篇《自然》论文中,李浩等人也采用了经典的“巴甫洛夫条件反射实验法”。在奖励行为模型里,他们会先给小鼠听一段音频,然后给它们喝一点糖水;在惩罚行为模型里,则先给小鼠听另一段音频,然后对它们的足部做一次电击。

像巴甫洛夫的狗一样,小鼠很快就学到了,听到一种声音时,它们就能预测之后会出现好的还是不好的事情,同时做出相应反应。

接下来的实验,就交给更加先进的现代生物学技术了。

张锋团队协助设计“基因魔剪”

研究人员发现,小鼠的大脑会根据奖励或惩罚来调控一种小分子多肽——神经紧张素(neurotensin)的释放。

在奖励学习中,神经紧张素会加强释放到杏仁核之底侧核,促使这里的神经元对奖励刺激产生反应,从而增强奖励学习。

而在惩罚学习里,神经紧张素的释放会被抑制,从而促使杏仁核之底侧核对惩罚刺激产生反应,并且增强惩罚学习的效率。

为了进一步了解神经紧张素是怎样工作的,他们运用“基因编辑魔剪”——CRISPR-Cas9系统,敲除了杏仁核特定神经元中编码神经紧张素的基因。

被敲除基因后的小鼠,很难再把糖水的甜美和相应音频联系在一起,但它们对负面信息的反应变得更加强烈:当与足部电击相关的声音响起时,会更快地“吓跑”或者“惊呆”。

这说明,大脑的默认状态就是倾向于恐惧的,而神经紧张素的存在,能帮助打开与积极学习有关的神经元。

“从进化的角度来看,这是有道理的,因为它有助于人们避免潜在的危险情况。”Kay Tye说,“那些善于发现最糟糕情况的人,可能会对这个结果比较有共鸣。”

值得一提的是,Kay Tye曾和著名华人科学家张锋在同一个实验室工作。她在斯坦福大学Karl Deisseroth实验室做博士后时,张锋也在这里读博士。在这项研究中,张锋团队协助设计了实验用的CRISPR系统——这也是CRISPR首次被用于分离特定的神经递质功能。

想建立一个“快乐”的实验室

 

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Kay Tye(左)和李浩

在李浩看来,他开展博士后研究的实验室有一种宽松愉悦的氛围,而导师Kay Tye是一个“很有意思的人,特别特别活跃”。

2020年,美国高校的实验室由于疫情封锁了一段时间。刚刚解封时,大家还没有完全进入状态。眼见此情此景,Kay 惊呼“实验室都要落灰了”,决定第一个来做实验,给团队做一个表率。

当时恰逢北京大学李毓龙团队寄来了神经紧张素的探针,需要验证一下这个探针是否有效。已经有7、8年没有亲自动手做实验的Kay ,竟然一举成功,没有再做第二次。“她特别特别得意,恨不得让全世界都知道。”李浩笑着说。

此外,Kay也很擅长把研究工作描述得鲜活有趣,激发大家的工作热情。

李浩希望,自己未来也能建立一个“确保所有实验室成员茁壮成长,让他们在健康和快乐中发展科学潜力,实现职业目标”的实验室。

作为一名年轻的神经生物学研究者,李浩对“快乐”有自己独特的理解:“同样一件事情,有的大脑会把它处理成愉快的记忆,有的大脑会把它处理成难过的记忆。因此,快乐或者不快乐都是相对而言的。认识到这一点,对很多事就会有一种平常心。”(来源:中国科学报 李晨阳)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41586-022-04964-y

 
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