作者:张双虎 黄辛 来源:中国科学报 发布时间:2023/4/22 23:25:45
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术后管理“利器”为提升患者整体生存率奠定基础

 

国家癌症中心2022年发布的中国肿瘤流行病学数据显示:我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位于第二和第四,其中新发病例40.8万,死亡病例19.6万。然而,我国结直肠癌患者总体5年生存率约56%,仍低于欧美发达国家。

为此,复旦大学附属肿瘤医院教授蔡国响团队历时四年研究,发布一项关于ctDNA(循环肿瘤DNA)甲基化监测肠癌术后分子残留病灶的研究成果,为早中期结直肠癌患者术后复发风险预测、分层管理提供了“利器”,进而为提升结直肠癌患者整体生存率埋下新基石。4月20日,相关成果在《美国医学会杂志-肿瘤学》在线发表。

 

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蔡国响在工作中。受访者供图

困境:高风险患者亟需分类管理

外科手术是提升结直肠癌患者生存率的重要手段。在复旦大学附属肿瘤医院,III期或高危II期结直肠癌患者通过术后辅助化疗巩固疗效,目前患者总体5年生存率达71.26%,已达到国际发达国家水平。

“证据表明,III期肠癌患者能从辅助化疗中获益,但II期患者辅助化疗的优势仍存在争议。”蔡国响补充说,“因此,筛选出结直肠癌复发高风险患者、在合适的时间点对高风险患者进行分层管理至关重要,对于制定适当治疗和监测决策具有决定性意义。”

研究表明,ctDNA在结直肠癌发生及疾病进展、复发中均扮演着重要角色然而,但目前大多数研究都集中在对ctDNA进行基因突变分析层面上,表观遗传层面(如甲基化等)研究证据尚且不足。

此前,蔡国响团队联合国内多家研究中心,发表于《胃肠病学》的成果,证实了血液多基因甲基化检测,可实现结直肠癌早筛和复发预测。

在此基础上,该团队首次发起并证实通过ctDNA甲基化分析,可实现I至III期肠癌患者根治术后风险分层、化疗监测和早期复发监测,从而改变肠癌患者术后管理的大样本量前瞻性多中心的临床试验,系统展示多基因甲基化检测方法从标志物筛选、优化到验证的完整过程,发现的六种标志物组合检测结直肠癌的灵敏度为86%,特异性为92%。同时,该研究初步显示了血浆ctDNA多基因甲基化预测结直肠癌术后复发的应用前景。

攻关:验证ctDNA甲基化应用价值

为加速将ctDNA甲基化整合到I至III期肠癌患者根治术后标准化管理中。蔡国响团队联合仁济医院、上海鹍远生物研究团队开展大样本量前瞻性多中心的临床试验,评估ctDNA甲基化在I至III期肠癌患者根治术后风险分层、分子残留病灶评估和复发监测中的价值。

在历时四年的研究中,团队纳入299名符合条件的患者,使用多基因ctDNA甲基化测定法,确定了血液样本中ctDNA甲基化状态;评估了患者术后1月采集的血液样本中ctDNA甲基化状态。在有可用血浆样本的255名患者中,59名(占23.1%)ctDNA阳性。

“分析表明,术后1月ctDNA甲基化阳性患者的复发风险显著高于ctDNA阴性患者。ctDNA预测肿瘤复发的灵敏度达到78%,显著优于癌胚抗原预测效果。”该论文第一作者、复旦大学附属肿瘤医院医生莫少波说,“特别是对术前癌胚抗原阴性的患者(占比66%),以往缺乏有效的监测指标,术后ctDNA对癌胚抗原阴性人群的预测和监测价值更高,阳性患者复发风险是阴性患者的35.2倍。”

为确定单个甲基化标志物与复发的相关性,研究者分别调查了6个标志物检测复发灵敏度及贡献率,进而证实这些标记物结合在一起能捕获更全面的肿瘤复发谱。

 

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术后1月血浆ctDNA甲基化状态预测肿瘤复发。受访者供图

在高危II期及III期患者术后辅助化疗进行亚组分析后,研究人员发现无论临床复发风险与辅助治疗周期如何,术后1月ctDNA阴性的III期患者预后均显著优于ctDNA阳性患者。在术后1月ctDNA阳性的III期患者中,高风险人群接受6个月辅助治疗的患者复发风险更低;而低风险人群辅助治疗周期与患者复发风险间无显著相关。在高危II期患者中亦可以观测到类似结论。此外,未接受辅助治疗的I期和低风险II期患者中,66.7% ctDNA阳性患者两年内复发,而所有ctDNA阴性患者均未在两年内复发。

研究者分析了患者辅助化疗后抽取的第一份血液样本ctDNA甲基化状态。预后分析表明,ctDNA甲基化阳性患者的无复发生存时间显著短于阴性患者。同时,无论患者在术后1月ctDNA甲基化状态如何,辅助化疗后ctDNA阳性患者复发风险均显著提高。

为了研究连续ctDNA检测在肿瘤复发监测中的作用,研究者在217名患者中获取了其临床综合治疗(手术+辅助化疗或单纯手术)结束后第一个时间点血浆样本,结果表明,临床综合治疗后ctDNA阳性患者的无复发生存时间显著低于ctDNA阴性患者。ctDNA阳性复发患者的ctDNA阳性检测时间早于经影像检查证实的复发时间,ctDNA检测最多可提前20个月提示肿瘤的复发。值得注意的是,140名患者纵向分析中表现出持续的ctDNA状态。7名ctDNA持续阳性患者中有6名(85.7%)在12个月内复发,而133名ctDNA持续阴性患者中仅有4名(3.0%)复发。

应用:术后管理展现潜力

“该研究验证了ctDNA甲基化状态在肠癌患者术后管理中的巨大潜力,预测肿瘤复发灵敏度显著优于目前临床常规检测的癌胚抗原,比影像学检查最多可提前20个月提示肿瘤复发,为结肠癌术后监测中提供了重要依据。”蔡国响表示,“相比于流程复杂、周期长、成本高的基因突变检测技术,ctDNA多基因荧光PCR方法提供了一种普适性更强、性价比更高的工具,实现对患者进行复发风险分层、辅助化疗决策和复发动态监测。”

研究中,团队还提出未来ctDNA甲基化的潜在临床应用:对术后1月ctDNA阳性患者,无论肿瘤分期如何,均建议辅助化疗;对术后1月ctDNA阴性患者,建议降低辅助化疗强度和持续时间,甚至不做辅助化疗;如果在标准辅助化疗后ctDNA持续阳性,则可提高强度或延长疗程;如果患者在随访期间ctDNA阳性,则及时进行更频繁的影像学检查以早期诊断复发病灶。

“这项研究和其他独立队列研究明确将基于ctDNA的分子残留疾病定位为I至III期结直肠癌复发的最显著风险因素,且与肿瘤分期和其他经典临床病理风险因素无关。通过将ctDNA分子残留疾病检测与癌胚抗原水平分析相结合,提高了患者复发转移的预测效果。”美国希望之城医学中心分子诊断和实验治疗学系主任Ajay Goel在为该杂志撰写的专家评论中说,“这是种简单且高效的手段,有利于在临床中进行检测及分散管理。”

相关论文信息:https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2023.0425

 
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