作者:刘霞 来源:科技日报 发布时间:2023/2/27 10:58:32
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超越新冠疫苗 攻击癌症细胞
脂质纳米颗粒有望“大显身手”

 

在应对新冠肺炎的鏖战中,脂质纳米颗粒(LNP)发挥了重要作用且引发极大关注。英国《自然》杂志网站2月22日报道指出,除用于研制新冠疫苗,LNP还可应用于治疗癌症等疾病,不过科学家们仍面临着降低其毒性,以及将其输送到人体内合适器官等难题。

小块头 大用途

LNP将小分子输送到人体内,其输送的最著名的“货物”是信使核糖核酸(mRNA),后者是一些新冠疫苗的关键成分。一旦进入人体内,LNP会通过内吞作用进入细胞内体,并释放到细胞质中。

Acuitas公司为辉瑞开发的mRNA新冠疫苗研制LNP,该公司高级科学家芭芭拉·梅称,新冠疫情加速了人们对LNP的认知、关注和接受程度。接下来,科学家可能会研发针对其他传染病(如艾滋病或疟疾)或非传染性疾病(如癌症)的LNP-mRNA疫苗。而且,LNP的运载潜力并不仅局限于mRNA,它可运载不同类型的载体,将在多个治疗领域大显身手。

超越mRNA疫苗

LNP领域目前最令人兴奋的方向是基因编辑。

LNP可携带基因编辑机制,如Cas9 mRNA或引导RNA等进入细胞,这使LNP能用作基因治疗递送系统。目前,有一种基于LNP的CRISPR-Cas9候选疗法正在开展临床试验,其靶向肝脏中的PCSK9基因,旨在治疗家族性高胆固醇血症。其他基因疗法还包括利用LNP在囊性纤维化患者体内操纵CFTR基因,或用于治疗罕见遗传疾病。

LNP的另一个潜在应用是免疫治疗。使用嵌合抗体受体(CAR)对T细胞或自然杀伤(NK)细胞等淋巴细胞进行基因修饰已被证明对血癌有用。这一过程通常会从患者血液中提取淋巴细胞,对其进行编辑以表达CAR,然后将其重新输回患者血液内。但LNP可让CAR mRNA穿梭到标靶淋巴细胞,从而在体内表达所需的CAR。体内研究证明这一过程能对小鼠T细胞起作用,相关研究刊发于《科学》杂志。

ProMab生物技术公司2022年9月在CAR-TCR峰会上展示了初步数据,涉及LNP将CAR mRNA引导至NK细胞,然后杀死靶细胞。研究人员称,RNA-LNP是一项激动人心的新技术,可用于输送CAR和对付癌症的双特异性抗体。

LNP还可输送小干扰RNA(siRNA)。例如,美国食品和药物管理局批准的第一种siRNA药物patisiran,使用LNP递送针对名为转甲状腺素的基因产物的siRNA,后者通过抑制转甲状腺素蛋白的产生来治疗一种淀粉样变。

降低毒性 提高疗效

不过,科学家们指出,为使LNP能充当最佳载体,他们仍需要进行大量研究。主要挑战之一是:与用于研制疫苗相比,LNP用于基因疗法和其他常规疗法时需要更高剂量,高剂量LNP会引发细胞的毒性反应,因此降低LNP的毒性成为当务之急。

有不同方法可降低LNP治疗的毒性。一是通过研究脂质如何影响毒性。以色列特拉维夫大学纳米医学实验室主任丹·皮尔一直在开发一系列新脂质,这些脂质具有生物降解性更强、免疫原性更低等特点。他相信,免疫原性更低的脂质对治疗效果会更好。

这也将有助于LNP更有效地交付“货物”。目前影响LNP递送效率的一个障碍是:当LNP被细胞吸收且并没有完全释放到其目标中时,它们往往会被困于细胞的核内体中。美国卡耐基梅隆大学教授凯瑟琳·怀特黑德认为,提升核内体逃逸能力对未来几代LNP至关重要,逃逸能力越强,使用的LNP剂量就越低,从而能大幅减少毒副作用。

到达正确的器官

影响LNP大展拳脚的另一个障碍是让其能到达身体不同部位。LNP一般会转移到肝脏,但对于靶向基因治疗等应用,有必要将其引导到肺、肾或脑等其他器官。

研究人员称,要防止LNP在肝脏积聚,也要将其引导到特定位置,如它们需要穿过血脑屏障才能在大脑中发挥作用。

目前有不同团队在尝试不同方式,但还没有明确的答案。一些小组正在研究LNP中的脂质如何影响其对不同器官的靶向性;另一些小组则在探索在LNP表面添加靶向配体以帮助它们与特定细胞结合。

研究人员指出,如果能让LNP绕过肝脏,进入肺或脾脏等其他器官,那么这将显著增加其治疗潜力。

LNP-mRNA新冠疫苗广泛应用的一个障碍是需要将其保存在极低温度下,而热稳定LNP能在室温下保持稳定。耐热配方对改变mRNA疫苗和疗法的前景至关重要。

 
 
 
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