人多能干细胞分化的功能细胞具有广泛的应用价值，因而研究其分化的调控机制具有重要的理论和应用价值。近日，《尖端科学》刊发了中山大学中山医学院教授曹楠团队最新研究成果，他们揭示了人多能干细胞分化的蛋白质稳态维持机制及其对细胞命运决定的影响。

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PERK介导的蛋白质稳态调节与心肌细胞命运调控。研究团队 供图

论文共同通讯作者、中山大学中山医学院副研究员陈忠炎表示，既往研究表明，人多能干细胞分化是一个细胞命运快速转化的过程，此过程涉及大量的新蛋白合成、修饰加工以及转运。新合成蛋白的精准质控和转运是维持细胞正确命运决定、保证细胞发育正常进行的重要前提。大量的新生蛋白质如果无法得到及时的折叠和修饰，将破坏蛋白质组稳态，从而很可能影响分化过程中的命运决定。然而，人多能干细胞分化过程中蛋白质稳态的维持机制及其对细胞命运转换的影响知之甚少。

该研究在国家重点研发计划、国家自然科学基金和广东省自然科学基金等项目的支持下，发现了人多能干细胞分化的早期阶段出现蛋白聚集体累积引起的蛋白质毒性应激反应，未折叠蛋白反应的蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）分支随之被激活以应对该应激反应。PERK的缺失增加了错误折叠蛋白的积累，导致多能干细胞多能性退出障碍和中内胚层分化障碍，进而导致心肌细胞分化障碍。

在机制上，PERK通过其下游效应蛋白ATF4激活色氨酸传送核糖核酸（tRNA）合成酶编码基因WARS1，以应对分化诱导的蛋白质毒性应激反应，进而维持中内胚层及其衍生细胞的正常发育分化。

论文共同通讯作者曹楠表示，该研究表明维持蛋白质稳态是人多能干细胞分化调控网络中一个重要组成部分，拓展了对人多能干细胞分化调控机制的理解与认识，也为理解蛋白稳态控制如何参与细胞命运决定提供了一个新的理论框架。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202303799