作者:杨钊 来源:澎湃新闻 发布时间:2023/10/12 10:43:03
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阿尔茨海默病新药背后的故事是什么?

 

·在早期阶段,淀粉样蛋白如果不能被特殊的酶清除干净,后期就会形成斑块。随着时间的推移,这些斑块随后会触发一系列致命反应:它们引发神经炎症并产生大量的毒性tau。这一连串的反应会导致神经元死亡。阿尔茨海默病患者死后,从尸体脑中可以发现这些斑块。

在人类攻克阿尔茨海默病的战斗中,淀粉样蛋白研究一直是先锋部队。这些研究所衍生出的临床药物,主要是靶淀粉样蛋白单抗。

最近靶淀粉样蛋白单抗频频登上新闻头条,主要聚焦于一个名为“仑卡奈单抗”(通用名:Lecanemab,商品名Leqembi)的新药。2023年1月,它取得美国FDA(美国食品药品监督管理局)的“加速批准”。7月6日,它取得FDA的“完全批准”。

仑卡奈单抗成为新闻焦点,引起人们对靶向淀粉样蛋白治疗的关注。靶向淀粉样蛋白治疗是什么?仑卡奈单抗获得“完全批准”有何意义?本文将对此进行解释。

淀粉样蛋白是“垃圾蛋白”

淀粉样蛋白的形成是阿尔茨海默病患者脑中特有的重要特征。淀粉样蛋白是一种粘性分子,这些粘性分子会聚集成块。大量的证据显示,淀粉样蛋白聚集成块后,会引起炎症反应,导致神经元死亡。首先说明,它们本该是以另外一种方式存在的。它们本是嵌入在神经元细胞膜中的另一种蛋白质,但是却从结构中脱离,脱离后成了漂浮体。一旦自由漂浮,它们会聚集在一起形成更大的结构,变成具有粘性的聚合体,积累在脑细胞间的空隙。这就是早期出现的淀粉样蛋白。

在早期阶段,这些蛋白如果不能被特殊的酶清除干净,后期就会形成斑块。随着时间的推移,这些斑块随后会触发一系列致命反应:它们引发神经炎症并产生大量的毒性tau。这一连串的反应会导致神经元死亡。阿尔茨海默病患者死后,从尸体脑中可以发现这些斑块。

淀粉样蛋白形成的斑块。本文作者供图

研究持续进行,成果不断积累

因为有这样的重要性,学界对于淀粉样蛋白的研究一直没有停下来。多年来在这个领域已经积累了丰富研究,近期又添加不少,比如:

1.《科学》(Science)杂志:首次解析出史上分辨率最高的β淀粉样蛋白纤维结构。德国和荷兰的研究人员利用冷冻电镜技术、固态核磁共振光谱技术和X射线衍射技术,解析出高分辨率的β淀粉样蛋白纤维。这个研究帮助说明蛋白分子如何成层地交错排列在一起,形成所谓的原纤维(protofilament),而多个原纤维会生成斑块。

2.《美国科学院院报》( PNAS):研究揭示β-淀粉样蛋白聚集体结构,揭秘阿尔茨海默病发生发展过程。美国宾汉顿大学和科罗拉多丹佛大学的研究人员使用高分辨率的固态核磁共振波谱来研究这些纤维。他们的工作揭示了这些纤维可能在人脑淀粉样沉积的分子结构中具有重要的变异。更重要的是,纤维可以作为进一步纤维沉积的“种子”,这是阿尔茨海默病的一个潜在危险因素。

3.《科学》杂志子刊:淀粉样蛋白激活病理性的GSK3β/tau级联反应。美国阿拉巴马大学的研究人员揭露淀粉样蛋白如何劫持去甲肾上腺素信号来激活病理性的GSK3β/tau级联反应。研究人员表示:淀粉样蛋白是致病元凶,靶蛋白治疗是正确方向,只是也需要注意多重的机制通道。

靶淀粉样蛋白治疗

根据这些研究所开发出来的药物被统称为:靶淀粉样蛋白药。这一类药物的作用机制类似:透过消除淀粉样蛋白,以控制或改善疾病的进程。这类药物中最值得关注的是仑卡奈单抗。证据显示:仑卡奈单抗减少临床认知衰退方面具有高度显著的统计学意义。 

1. 接受治疗6个月时出现统计显著区别;

2. 接受治疗18个月后认知衰退的幅度减缓27%(对比不用药的患者)。

这里的“认知衰退”主要是根据CDR-SB评估。CDR-SB是一种数字量表,用于量化痴呆的各种严重程度。基于对AD患者及其家庭/护理人员进行访谈,具备资质的医疗专业人员对认知和功能表现六个领域进行评估:记忆、定向、判断和解决问题的能力、社区事务、家务与业余爱好、个人自理能力。六个领域的总分为CDR-SB的分数,CDR-SB也被用作评估针对AD早期阶段的治疗药物有效性的适合量表。 

Clarity AD研究

上述的治疗成果证据来自一个大型的研究,研究的名字叫 Clarity AD: 

1. Clarity AD 是一项安慰剂对照,针对早期阿尔茨海默病患者的全球多中心研究。 

2. 全球纳入1795位患者,包含不同的种族。受试者以 1:1 的比例分配到安慰剂组或治疗组。 

3. 治疗组每两周给予 10 mg/kg 的仑卡奈单抗。安慰剂组和仑卡奈单抗组的基线特征相似且匹配。  

4. 接受治疗6个月时,仑卡奈单抗组就与安慰剂组出现统计学显著区别。所有关键性次要终点也出现统计显著改善。 

5. 接受治疗18个月后,治疗组实现完成主要终点(临床衰退幅度,这是根据CDR-SB评估,见后面说明),而且与安慰剂组相比衰退幅度减缓27%。

6. 从6个月开始,并在所有的时间点,上述的差异一直恒存。 

7. 仑卡奈单抗的ARIA发病率(症状性2.8%,影像性12.5%)符合预期的范围内。 

淀粉样蛋白在阿尔茨海默病患者的脑中形成并聚集成块,仑卡奈单抗是一种靶向淀粉样蛋白的药物。最新研究表明,仑卡奈单抗可以减缓认知衰退,并已在大型研究中显示出显著的临床效果。

仑卡奈单抗获得美国FDA的完全批准,表明该药物已经经过更全面的研究和数据证明其安全性和有效性。联邦医疗保险将覆盖仑卡奈单抗的费用,这将对阿尔茨海默病的临床局面产生重大影响,使医生能够更好地应对这一疾病。此外,仑卡奈单抗已经成功进入美国医保,为其在中国的应用之路提供参考,有望早日获得中国的批准,造福更多中国患者及其家人。

(作者杨钊,系上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主治医师,主要研究方向为神经肌肉病及神经免疫病,擅长神经内科常见病、罕见病、复杂病的诊治。现任上海市医学会神经内科专科分会神经肌病与电生理学组委员。)

参考资料:

1. https://www.nytimes.com/2023/07/06/health/alzheimers-leqembi-medicare.html (纽约时报,2023年7月6日)

2. UPDATED INFORMATION: June 9, 2023: Meeting of the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee Meeting Announcement. Retrieved June 8, 2023, from https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-information-june-9-2023-meeting-peripheral-and-central-nervous-system-drugs-advisory#event-materials

3. DA adcomm votes unanimously in favor of full approval for Eisai's new Alzheimer's drug. Retrieved June 9, 2023 from https://endpts.com/fda-adcomm-votes-unanimously-in-favor-of-full-approval-for-eisais-new-alzheimers-drug/

 
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