浙江大学供图

疾病往往有着复杂的发生发展过程。在提倡精准医学的今天，分子影像与病理学的结合正逐渐透明化地“看见”疾病系统性变化的全过程。

2月15日，浙江大学教授田梅和张宏受邀在《欧洲核医学与分子影像杂志》在线发表了题为《透明病理：基于分子影像的病理学》的综述文章，首次提出“透明病理”新概念。

该文章认为，基于分子影像特有的分子识别和分子示踪优势，通过微观—介观—宏观多尺度的多模态分子影像与病理学的紧密融合，将机体各种生物特征通过无创影像方式进行系统性的全尺度“透明化”，不仅无创呈现疾病局部详细信息，而且能够在体评价疾病整体的病理生理的改变，从而实现基于分子影像的病理学实践新模式，进一步推动精准医学的发展。

新概念的提出引起业界高度关注。

美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）分子与医学药理学系主任、美国科学院院士Michael Phelps对这一新概念高度评价。他认为，“‘透明病理’是一种基于分子影像的新理论，针对现代医学瓶颈问题，创新提出了新理论和新策略，开启了精准医学和未来医学新篇章。”

德国慕尼黑工业大学医学院院长、德国科学院院士Markus Schwaiger评价到，“透明病理”的理念是多年科研和临床实践经验的总结，不仅高度概括了分子影像和病理的内在联系，更是迈向精准医学的重要一步。

病理学发展的挑战

病理学是研究人体疾病发生原因、发生机制、发展规律的一门学科，在基础医学和临床医学之间发挥了巨大的桥梁沟通作用。

该论文共同通讯作者张宏在接受《中国科学报》采访时说，从最早的大体病理（组织器官的形态学改变）到近年来的分子病理（如原位杂交、空间转录测序），从肉眼镜下观察到切片成像技术出现的数字病理切片，病理学发展呈现了一个不断微观化、数字化的过程。

“近年来，随着影像学，尤其是分子影像学的发展，许多组织、细胞和亚细胞水平的分子和生物学行为得以在活体中进行定性和定量。”论文共同通讯作者田梅进一步解释说。

在一些研究中，图像分析算法所得的切片评估结果，已经能够与病理学家相媲美，并能实现组织成分的自动量化。

越来越多疾病的病理生理改变，能够通过分子影像进行精准评价。他们认为，临床上正在形成一套基于分子影像的病理生理可视化方法，并具备变革当前病理学实践的巨大潜力。

张宏介绍，原来的病理学实践是通过活检或手术取出标本，再进行处理观察分析，反映的只是局部所取组织的一些改变，对于全身情况的反映是不全面的或丢失的。

田梅告诉《中国科学报》，重大疾病往往是累及全身的系统性疾病，比如仅观察肿瘤病灶局部对于疾病的整体性评估和把握常常有局限性，影响疾病的精准诊治。另外，由于病灶组织需要离体检测，无法进行一些时空动态的观察判断。

“这些限制阻碍着病理学的进一步发展。而通过与各种分子影像技术的结合，进行活体、时空动态、多尺度地评价病灶，无论对于精准评估疾病状况还是临床治疗管理，都会有重要的推动作用。”田梅认为，基于科学技术的进步和精准医学发展的趋势，病理学进一步的发展契机将会落在病理与影像的结合上，这种结合是非常必要和重要的。

“病理学和分子影像已经结合的越来越紧密，我们希望通过‘透明病理’概念来系统性地整合这种新的病理学实践，让更多病理学和分子影像领域的研究者相互合作以完善这一体系，从而加速推动病理学与分子影像的学科融合发展，更好地服务精准医学和科学研究。”张宏说。

分子影像的机遇

分子影像的目标是更加精确地从分子、细胞水平，在体无创反映人体病理生理的变化。然而，“在实践中，如何用分子影像技术去刻画解释病理，是一个非常有挑战性的工作。这包括如何克服影像信号的各种干扰因素，如何正确估计病理等。”瑞士伯尔尼大学核医学系人工智能和转化诊疗实验室主任施匡宇说。

“对于不同尺度的分子影像方法，其实各有各的挑战。而各自领域的技术革新，又为其带来新的发展机遇。”张宏说。

田梅解释道，比如，对于PET分子影像来说，它本身建立在分子识别和分子示踪技术上，实现对生物的分子、代谢和功能状态进行评价。一些新的病理生理机制的发现、新型小分子化合物的鉴定，结合特异性的分子影像探针技术，能够不断实现对新型靶标的活体可视化。但其不足之处在于空间分辨率较低，近年来不断有新的理论方法、成像设备、重建技术来提升其分辨率。

对于微观的光学方法来说，它有很高的空间分辨率，但是成像深度受到限制，所以有很多新的成像技术、成像窗口、重建方法的改进来加深其成像深度。

另外，通过多尺度分子影像的融合成像，也能从多角度对病灶进行解析，更精确地反映其病理生理改变。

论文作者、浙江大学医学院附属第二医院王菁告诉《中国科学报》，挑战与机遇并存的现状有望改变并扩展病理学领域的实践和应用模式，主要体现在：基于分子影像的病理学将能够非侵入性地检测生理和病理过程的时空动态变化；在全身水平提供高精度的诊断评价，根据疾病分期和生物学特征得出最合适的治疗策略；克服取样偏差和疾病异质性，从而对病灶进行更加细致的评估。

“上述变化正在发生，但面向未来，如何整合并提升为一种超越于传统病理活检的无创、安全、特异、系统的病理生理检查方法，病理学进一步发展需要新的理念。‘透明病理’概念的提出，是基于到目前为止的医学实践和未来的发展趋势，进行的理论创新；通过分子影像和病理学等领域的交叉融合，有助于实现跨尺度、多模式、时空动态评价疾病的病理学实践新模式。”张宏说。

新的整合模式

该团队认为，基于多尺度分子影像的“透明病理”评价体系将利用各个层级的病理学结果开展验证，能够对影像结果进行更好的解释，从而支撑研究从基础到临床的转化。

“要获取并提供全面的病理生理信息，就必须建立一个多层次、多角度的评价体系。”田梅说。在“透明病理”评价系统中，多尺度成像可分为三个层次：以PET/CT为代表的兼顾宏观空间尺度和微观生化成像方法、以MRI为代表的介观尺度成像方法和以光学成像为代表的微观尺度成像方法。

宏观尺度的透明病理能在全身水平上评估病变和患者，实现对病患的在体长期随访观察，提供对疾病表型的全面了解；介观尺度的透明病理将提供病变组织和器官的病理生理过程的详细信息，从而将细胞（微观尺度）和全身（宏观尺度）事件联系起来；微观尺度成像可以在细胞和分子水平以极高的分辨率评估病理生理事件，扩展对疾病机制的理解。

“上述成像技术可以被用来在不同维度可视化病理生理过程。然而，必须综合各种方法、多尺度全面地呈现复杂的免疫组织化学信息。”张宏说，越来越多的多尺度成像系统正在出现。由于每种模态的样本在相同的条件下成像，大大简化了模态间结构比较的任务。集成的多尺度成像系统有助于将不同尺度的图像关联，便于在体病理评价。

“以‘透明病理’为基础，结合临床信息的综合多尺度诊断系统，能够为患者做出及时、准确的诊断，指导临床医生制定最佳的、个性化的治疗方案。而建立与‘透明病理’相结合的诊断模型，将有助于临床医生进行超越目前病理学范围的病理实践。全面可视化的多尺度病理实践模式将进一步推动当前医学在未来走向精准医学。”田梅说。

相关论文信息：https://doi.org/10.1007/s00259-021-05234-1