作者:张章 来源:中国科学报 发布时间:2014/10/29 11:13:32
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到底用不用标准测试程序
埃博拉疫苗试验引发伦理争议

利比里亚护士移走医院外的死者。图片来源:EPA

明年1月,约2万剂候选埃博拉疫苗将在遭受史无前例疫情的西非进行测试。这种疫苗——以及另一种晚开发6周的疫苗,将为绝望、恐慌的人们带来希望。确实,一些科学家相信埃博拉疫情发展非常迅速,要阻止它,疫苗将必不可少。但目前难题集中在如何设计临床试验、谁将第一个接受注射以及何时开始大规模生产。

直到最近,许多科学家表示,随着埃博拉的蔓延,使用标准程序测试疫苗效果将是不道德的:在所谓的随机对照试验(RCT)中,一些受试者会被分到控制组,无法实际接种疫苗。但在9月29日~30日世界卫生组织(WHO)举行的讨论会上,除在本次埃博拉疫情中发挥了重大作用的无国界医生组织(MSF)外,与会者出乎意料地支持随机对照试验设计。

9月2日,制药巨头葛兰素史克公司(GSK)与美国国家过敏症和传染病研究所(NIAID)联合研制的疫苗进入I期人体试验阶段——在少数健康志愿者身上测试安全性和免疫反应。最早在11月初将得出初步结果。由加拿大公共卫生局研发和由美国爱荷华州NewLink遗传公司生产的另一种疫苗也于10月13日开始了类似研究,有望在12月得到初步结果。

科学家希望看到疫苗不会引起伤害以及触发免疫反应,WHO建议在利比里亚、几内亚和塞拉利昂3个遭受重创的国家直接跳过III期药效试验。如此快速地推进是一场特别的、史无前例的豪赌。

在随机对照试验中,一半的参与者被随机分配接受试验性疫苗注射,另一半的参与者将使用安慰剂;伦理学家表示,如果尚不清楚疫苗是否有帮助或会带来损伤,这样的设计是合理的。如果安慰剂组明显有更多的参与者的疾病在发展,那疫苗就是有效的。但动物实验显示,这些埃博拉疫苗能很好地提供保护。

而主要的替代方案是一个名为“阶梯楔”的实验设计,它主要利用了一种不可避免的现实——大规模研究不能同时给每个人接种疫苗。“阶梯楔”实验会比较疫苗接种者和未接种者的感染率。曾参与WHO 讨论会的NIAID病毒学家Barney Graham表示,这样设置能使“人们更舒适”,因为每个实验参与者都会接种埃博拉疫苗。

但在会上,GSK埃博拉疫苗项目主管Ripley Ballou则表示支持RCT,尽管安慰剂将由“主动控制”(一种已被证实的至少能保护受试者抗击其他病毒的疫苗,例如乙型肝炎疫苗)所取代。Ballou指出,一种随机对照试验能提供最快且最易接受的方法决定一个疫苗是否安全和有效,因此可能拯救最多的生命。

Ballou描述了一个随机试验,其中2500人(可能是医护工作者)将接种疫苗,另外2500人被分到主动控制组。他强调,其GSK的研究团队需要全力克服许多未知事件,包括医护人员的感染风险——他们每年有10%的时间与埃博拉患者接触。Ballou表示,假设这是正确的,并且疫苗在至少80%的时间都有效,研究人员将在经历30例感染后对相关效果“胸有成竹”。

他认为,这要比“阶梯楔”实验更快。此类研究将在同一时间点招募参与者,但将交错分配疫苗到不同的埃博拉治疗单元。但研究人员仍必须从同一时间开始观察不同的群体,由此引入的延迟将使其更难确定疫苗是否有效。感染率也可能随着时间的推移发生变化,并使分析更加复杂。

但Ballou未能说服MSF。“在受影响国家尤其是高危人群中进行有效性研究,不应该使用安慰剂或主动控制,这不能捍卫道德。”负责为MSF 监督埃博拉实验性产品的Annick Antierens说。Antierens指出,MSF将支持其他MSF疫苗效力试验设计,但不会指定具体是哪个。一个想法是仅将疫苗分配给医护工作者,然后进行“观察”实验,不设控制组,但会比较疫苗接种后感染者和未感染者的情况。

但佛罗里达大学生物统计学家Ira Longini表示,大部分与会者都支持Ballou。“我忽然看到一个使用其他疫苗作为控制组的真正的双盲试验。”他说。WHO助理总干事Marie-Paule Kieny也表示:“会议常常出现紧张时刻。”但最终对该设计达成了“广泛共识”。“Ballou的研究很有意义。”Kieny说。

英国维康信托基金会传染病专家Jeremy Farrar警告称,在埃博拉一线的人们可能不会同意。随机对照试验可能很快得出结果,但如果试验参与者不接受,那么“阶梯楔”实验可能更好。“如果你明天在这里,你是一名医护工作者,你会愿意身处控制组并在未来3个月里照顾埃博拉患者吗?”Farrar说,“我不认为我们有数月时间讨论处理该问题的最好方法。”

2万剂GSK疫苗将在1月准备就绪,这些药剂将足以进行数个试验,可能允许不同参与者参加不同试验设计。“我将同时进行所有试验。”Longini说。(张章)

《中国科学报》 (2014-10-29 第3版 国际)
 
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