南方医科大学南方医院教授聂静团队与天津医科大学教授陈宇鹏团队合作，研究揭示了细胞朊蛋白（PrP^C）通过相分离机制激活TBK1-IRF3信号通路促进肾脏纤维化的分子机制，为肾脏纤维化的靶向治疗提供了新思路。近日，相关成果以封面文章的形式发表于《科学-转化医学》。

PrP^C通过相分离机制激活TBK1-IRF3信号通路促进肾脏纤维化。研究团队供图

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慢性肾脏病是全球性的重大公共卫生问题，影响着全球8～16%的人口，给社会带来了巨大的经济负担。慢性肾脏病发展至肾衰竭的关键病理变化是肾脏“疤痕化”（纤维化），这个过程就像伤口结疤一样，肾脏组织逐渐被无用的疤痕组织替代，导致功能丧失。

肾脏纤维化是由各种病因引起的慢性肾脏病进展至终末期肾衰竭的共同途径，其主要病理特点包括细胞外基质异常沉积、肾小管萎缩及间质慢性炎症等。尽管针对该病理过程发生发展的机制已有广泛研究，但其特异性治疗靶点及有效干预药物仍处于探索阶段。PrP^C存在正常折叠和错误折叠（PrP^Sc）两种结构形式，其中前者主要参与调节神经系统发育、记忆形成等生物过程，后者主要在疯牛病等朊病毒疾病中发挥重要致病作用。既往研究发现，PrP^C在肾脏有基础表达，但其病理生理学作用尚不清楚。

研究团队首先在不同病理类型的慢性肾脏病患者的肾组织中发现，PrP^C在近端肾小管中特异性高表达，且其表达量与肾功能呈负相关，与肾间质纤维化的程度呈正相关。团队随后证实特异性敲除近端肾小管中的PrP^C能够有效延缓小鼠肾脏纤维化的进展，进一步提示PrP^C的上调可能与肾脏纤维化的进展存在关联。

进一步研究发现，在肾小管上皮细胞中，PrP^C通过其相分离能力招募并激活TANK结合激酶1（TBK1），促进干扰素调节因子3（IRF3）磷酸化并入核，驱动纤维化基因表达。随后，研究团队在多个小鼠肾脏纤维化模型中证实，TBK1抑制剂Amlexanox能减轻肾小管损伤，减少肾间质胶原沉积，减轻肾脏纤维化，改善肾功能。

该研究揭示了PrP^C在外周器官的病理生理学作用，证明介导天然抗病毒免疫反应的TBK1-IRF3信号通路具有驱动肾脏纤维化的作用。Amlexanox是美国食品药品监督管理局批准用于治疗哮喘和口腔溃疡的临床药物，该研究为肾脏纤维化的治疗提供了新的潜在治疗药物。（来源：中国科学报 朱汉斌）

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adj9095