2021年6月29日，广州大学王平山教授团队在Chem上发表了一篇题为“Supramolecular triangular orthobicupola: Self-assembly of a giant Johnson solid J₂₇”的新研究，他们报道了利用多三联吡啶配体L与过渡金属锌离子Zn²⁺进行自组装，成功构建了迄今为止“最大”的不规则分子笼[Zn₂₄L₁₂]。广州大学大湾区环境研究院青年讲师伍暾为论文的第一作者和共同通讯作者，中南大学化学化工学院博士研究生蒋志远为论文的共同第一作者。

自然界中球形的生物大分子因其优美的结构以及特殊的生物功能（例如外壳蛋白复合物II（COPII）介导新合成蛋白质的运输，病毒衣壳内装遗传物质），一直启发科学家们通过自下而上的自组装，精确、高效地合成各种人工超大分子结构。这其中，通过配位作用驱动的超分子自组装可构筑各种柏拉图几何多面体、棱柱（反棱柱）以及半规则的阿基米德多面体。这些超分子笼的基本设计策略是采用完全均等的配体（配体只有相同化学环境的配位单元），相同的基本结构单元自发形成有序且高度对称的超分子笼结构，大大提高了自组装过程的可控性。

但是，生物大分子自组装过程的复杂程度远超想象，例如：成百上千的具有不同化学环境的氨基酸基元可以协同组装成各种高度复杂的蛋白质分子。受此启发，广州大学大湾区环境研究院团队通过协同组装的方式设计、合成了更为复杂、高级的不规则的约翰逊多面体（Johnson Solids）超分子笼。约翰逊多面体共有92种，其数学表达方法早在1966年就已经被提出，但是在合成化学领域，却极少有Johnson Solids结构的报道。

反式立方八面体（Triangular orthobicupola, J₂₇）是约翰逊多面体中的典型代表。从几何学上而言，虽然其与立方八面体（属于阿基米德多面体，Cuboctahedron）具有高度的相似性，但是两者仍然有构像上的差异。在立方八面体中，由于结构高度对称，只存在一种三角形平面，并且三角形平面只与其他四边形平面共边（反之四边形亦然）。而对于反式立方八面体，其结构复杂程度大大增加：有两种三角形平面，其中一种与立方八面体相同（2个，图1左红色标注）；另一种三角形平面（6个，图1左黄色标注），其共边的面既有四边形也有三角形。

图1：反式几何不对称的立方八面体（Triangular orthobicupola）和几何对称的立方八面体（Cuboctahedron）的几何学描述。图片来源：Chem

两者间细微的构像差异极大增加了反式立方八面体结构的组装难度：1.自组装过程需要合理且精准的控制，特异性生成反式结构并避免生成同样热力学稳定的立方八面体；2.表征难度大，常规的表征技术例如核磁、质谱均无法确定反式立方八面体结构的几何构型。单晶衍射基本上是唯一有效且可行的表征手段。

近日，王平山教授课题组在Chem报道了利用多三联吡啶配体L与过渡金属锌离子Zn²⁺进行自组装，成功构建了迄今为止“最大”的不规则分子笼[Zn₂₄L₁₂]（图2），该分子笼由12个四臂三联吡啶配体（L）和24个锌离子Zn²⁺构建而成。同步辐射X-射线单晶衍射分析显示分子笼[Zn₂₄L₁₂]是一个外部直径约为5.2 nm的反式立方八面体结构，内腔约为4.4 nm。此外，该团队还展示了该巨型不规则分子笼的溶剂诱导超分子转换现象，将自组装的溶剂从DMF换成MeOH，反式立方八面体结构[Zn₂₄L₁₂]会转换形成另一种全新的五棱柱结构[Zn₂₀L₁₀]。

图2：反式立方八面体不规则分子笼示意图（Triangular orthobicupola）。图片来源：Chem

在DMF中，作者将四臂三联吡啶配体（L）和锌离子以定量的收率得到反式立方八面体结构[Zn₂₄L₁₂]。首先，核磁氢谱整体显示预期的宽峰信号，虽然不能提供准确的结构信息，但是基本可以排除高度对称的立方八面体结构的形成。二维扩散谱显示所有的氢信号都在一条窄带上（扩散系数Log D = -10.05），证实了溶液中存在单一物种。通过Stoke-Einstein公式，计算得到其分子直径为5.4 nm。

进一步地，电喷雾质谱中只观察到了一套具有不同电荷的离子峰，每个电荷态的实验分子量都和理论分子量一致。电喷雾质谱（ESI-MS）测试充分证明得到的超分子结构由12个配体L和24个锌离子Zn²⁺的形成。此外，从超分子的离子淌度质谱（TWIM-MS）所获得的不同电荷态均具有狭窄的漂移时间分布，这表明组装体内没有同分异构体和相同质荷片段的存在（图3）。

图3：反式立方八面体[Zn₂₄L₁₂]（Triangular orthobicupola）的电喷雾质谱（ESI-MS）和离子淌度质谱（TWIM-MS）。图片来源：Chem

[Zn₂₄L₁₂]的分子笼的晶体结构显示：相比于典型的D_3h对称的反式立方面体结构，该分子笼中两个三角形（图3-A，红色标注）并没有完全对齐，朝C₃轴方向可以观察到有一定扭曲。因此，得到的分子笼显示出更低的D₃对称性。

在确认反式立方八面体分子笼的结构后，存在一个疑问：为什么这个组装体系会专一性生成低对称性的反式立方八面体结构，而完全排除高度对称的立方八面体结构。该研究组从动力学和热力学方面进行了解释：对于超分子自组装体系，当参与组装的基元单位较少时（即聚合度低），不完全组装的中间体并不稳定，很容易经过解离——再组装过程形成热力学稳定的目标超分子结构，因此组装结果往往可以预测。而随着聚合度不断增加，中间体的稳定性会持续提高，因此形成较为稳定的中间体结构就有了可能性，这就是所谓的动力学陷阱（Kinetic trap）。

该分子笼结构包含了48个三联吡啶单元和24个锌离子，一共72个组装单元。此外，配体L的设计尤为重要，首先采用完全刚性的苯环平面母体，再连上A，B两种三联吡啶单元。当配体6与锌离子混合后，很显然会出现A-Zn-A，B-Zn-B，A-Zn-B三种连接方式，多种连接方式的存在很容易导致生成中间体——反式立方八面体（图4）。而如果要生成高度对称的立方八面体结构，需要跨过较高的能垒，但是理论计算证明反式立方八面体和立方八面体结构稳定性极为接近。因此自组装过程卡在第一步，生成了动力学产物——反式立方八面体结构（如图5所示）。

图4：反式立方八面体[Zn₂₄L₁₂]（Triangular orthobicupola）的晶体及晶胞结构。图片来源：Chem

图5：反式立方八面体[Zn₂₄L₁₂]（Triangular orthobicupola）的形成机理。图片来源：Chem

此外，该研究组还发现了此反式立方八面体分子笼具有溶剂诱导效应：将自组装的溶剂换成甲醇（MeOH）后，相同的组分、比例下，配体（L）和三氟甲磺酸锌（ZnOTf₂）组装成了另一个五棱柱结构。核磁氢谱显示出完全不同的尖峰信号，证明生成了高度对称的结构。电喷雾质谱（ESI-MS）和离子淌度质谱（TWIM-MS）充分证实了五棱柱结构由10个配体L和20个锌离子Zn²⁺构成。进一步，通过中间体及其晶体结构，充分证明了[Zn₂₀L₁₀]结构为五棱柱结构几何构型。

本文作者设计将间位取代Tpy^A和对位取代Tpy^B两种单元连于苯环母体的配体设计策略，并与锌离子Zn²⁺自组装，成功合成了迄今止报道的“最大”不规则合成分子笼[Zn₂₄L₁₂]。Chem对此文给予了高度评价：“This study again proves the power of well-controlled supramolecular self-assembly to prepare the complicated structures just like what nature usually does”。此外，这种巨型分子笼的意义并不止于“大”和复杂，未来可引入水溶性基团来对蛋白质、多肽等大型客体分子进行封装、存储和运输，这在药物递送领域很有前景。并且，基于溶剂决定的超分子转换现象，通过溶剂的调节动态地改变分子笼空腔大小，这在药物分子的动态封装和释放领域具有极佳的应用前景。

此工作感谢上海同步辐射光源BL17B线站的大力支持。（来源：科学网）

相关论文信息：DOI: 10.1016/j.chempr.2021.06.003