作者:夏成峰 来源:《有机化学通讯》 发布时间:2015/1/9 13:34:59
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二聚吡咯吲哚生物碱合成研究取得进展

 

复杂天然产物(+)-WIN 64821 和(-)-ditryptophenaline 的高效全合成路线

3a,3a-二聚吡咯吲哚生物碱是一类广泛存在于植物、微生物中的次生代谢产物。此类生物碱结构类型多样,生物活性广泛,例如(+)-WIN 64821和(-)-ditryptophenaline是人类 NK1 受体上 P 物质(substance P)的竞争性拮抗剂,(+)-11,11-dideoxyverticillin A 对人结肠癌 HCT-116 细胞具有显著的细胞毒活性,(+)-chaetocin 具有抑制组蛋白赖氨酸特异性甲基转移酶的作用,而 verticillin A 具有抗革兰氏阳性菌的活性。二聚吡咯吲哚生物碱独特的化学结构和显著的生物活性引起化学界的高度研究兴趣,其合成的难点是立体选择性地构建相邻的季碳中心,因此高效构建 3a,3a-二聚吡咯吲哚骨架一直是合成化学家研究热点。

中国科学院昆明植物研究所夏成峰课题组多年来一直致力于吲哚类生物碱的全合成和相关方法学的研究与开发。此前,该课题组已成功发展了一种二价铜催化下高效合成 3-羟基吡咯吲哚生物碱骨架的方法,并发现该反应可能是经过新颖的自由基串联关环过程(Org. Lett. 2014, 16, 3276)。

最近,夏成峰课题组在原先报道的二价铜引发自由基的研究基础上,又成功发展了一种二价铜介导的高效构建 3a,3a-二聚吡咯吲哚骨架的新方法。该方法同样利用氯化铜引发自由基,经环化、二聚串联反应,一步高效地生成了 3a,3a-二聚吡咯吲哚骨架,而且该方法的底物应用范围非常广泛。在自然界中同时存在 endo和 exo 两种不同构型的 3a,3a-二聚吡咯吲哚天然产物,已报道的方法无法立体选择性地进行合成。夏成峰带领的团队发现,通过简单更换侧链保护基,就能实现良好的 endo/exo 选择性。利用该方法,该团队只用了五步反应,就完成了复杂天然产物(+)-WIN 64821 和(-)-ditryptophenaline 的非对映选择性高效全合成。同时,该全合成路线能以克级规模进行,这为今后的动物实验提供了基础。

该研究部分结果以Copper-Mediated Dimerization to Access 3a,3a-Bispyrrolidinoindoline: Diastereoselective Synthesis of (+)-WIN 64821 and (-)-Ditryptophenaline 为题在线发表于《有机化学通讯》(Organic letters)上。该研究获得了国家自然科学基金(21272242 、21302193),云南省高端引进人才计划项目(2010CI117)和“973”项目(2011CB915503)的资助。(来源 :中国科学院昆明植物研究所)

 
 
 
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