作者:Roshanak Irannejad 来源:《自然》 发布时间:2013-3-29 14:52:15
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研究指出GPCR受体动态构象新特征
 
2012年诺贝尔化学奖颁给了两位美国科学家:罗伯特·莱夫科维茨(Robert J. Lefkowitz)和布莱恩·科比尔卡(Brian K. Kobilka),他们因“G蛋白偶联受体”研究领域的杰出贡献而获奖。
 
这一久负盛名的受体家族是最著名的药物靶标分子,调控着细胞对激素,神经递质的大部分应答,以及视觉,嗅觉,味觉等。目前世界药物市场上至少有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂,据报道,目前上市的药物中,前50种最畅销的药物20%就属于G蛋白受体相关药物,比如充血性心力衰竭药物Coreg,高血压药物Cozaar,乳腺癌药物Zoladex等等。
 
关于GPCR介导的典型信号传导,一般都认为仅限于细胞质膜表面上,但是这种传统观点主要是基于有限的分析方法,以及无亚细胞分辨率条件下得出的结论。近期来自加州大学等处的一组研究人员提出了不同观点——他们通过一种新技术,根据显微得到的结果发现了这些受体从时间,空间,甚至功能上的不同信号波,指出了GPCR的动态构象新特征。
 
这种新技术就是一种特异构象单链抗体,也称为纳米抗体(Nanobodies),这种抗体是具有完整功能的最小抗体片段,代表着单蛋白链抗体中的最重要结构域,通常只在骆驼和其它一些动物中天然存在。
 
由于这种抗体的体积小,灵活性强,因此能达到正常抗体无法到达的蛋白区域,从而也被研究人员用于分析生物受体。事实上这些作用成分也参与了GPCRs和相关G蛋白活性形式的稳定和结晶。最新这项研究则利用这些活性状态特异性的纳米抗体,解析了细胞中GPCRs和G蛋白信号何时与何地进行信号传导的。
 
研究人员利用纳米抗体直接分析了β2-肾上腺素受体——这是一种典型的G-蛋白耦合受体,与其同源G蛋白Gs在活细胞中的激活,他们发现这种经典的GPCR信号传导既能在细胞质膜上发生,也能在细胞内涵体(endosomes)中发生。内涵体是细胞内的一个泡状细胞器,它的释放与细胞的内吞作用(endocytosis)紧密相关。
 
研究表明在这个过程中,肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素,会如预期的一样促进质膜和早期内涵体膜上受体与G蛋白的激活。与此同时,在研究人员施用激动剂后的几分钟内,内化受体也为细胞内总cAMP水平做出贡献。
 
这也就是说GPCR的激活能引起持续性G蛋白的离散形式,其内化也有助于G蛋白介导的应激反应。这为此前关于这一研究领域的假设提供了确实的证据,而且也再次表明,大自然设计了许多精巧的连环作用机制,令细胞中的一些化学因子能传递丰富的生物学信息。(来源:生物通 张迪)

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