作者:Chinatsu Otomo 来源:NSMB 发布时间:2013-1-18 10:01:18
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两种蛋白在细胞内可形成自噬体细胞器
 
来自斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们发现了两种蛋白在细胞内帮助构建了特化细胞器,对维持细胞健康起极其重要的作用。这一发现为研究人员开启了大门,研究可以干扰这些细胞器形成的物质,从而促成新的癌症治疗。相关论文发表在12月2日的《自然结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志上。
 
新研究将焦点放在ATG12和ATG5这两种蛋白的结构和功能上。这些蛋白正确连接可形成一种称作自噬体(autophagosome)的细胞器。自噬体可像垃圾袋一样移除有毒物质,通过再循环向细胞提供营养物质。
 
该研究的领导者、斯克里普斯研究所Takanori Otomo说:“新研究聚焦了我们领域中的一个大秘密。我们知道这些蛋白连接在一起,但却没有人能清楚地解释原因。能够确定这些连接蛋白的结构,我们感到非常兴奋,因为利用这些信息我们就可以开展下一阶段的研究。”
 
在研究开始时,Otomo和同事们就知道许多蛋白质协同作用形成自噬体是自噬过程的一部分。细胞利用自噬来分解大蛋白、入侵病原体、细胞废物和有毒物质。在自噬过程中,一种称作LC3的关键蛋白会附着到自噬体膜的一种脂质分子上。然而,没有ATG12和ATG5帮助LC3就无法附着脂质。且只有当着两种分子建立起连接时细胞才会形成自噬体。
 
Otomo和同事们着手确定了ATG12-ATG5偶联物的形状,并弄清了其为LC3脂质化所必需的原因。
 
利用一种称作X射线晶体学的方法,科学家们解开了这一结合物的细节。当ATG12和ATG5聚合到一起时,它们会形成一种刚性结构,构建出一个由进化上保守的氨基酸组成的表面区域,促进LC3脂质化。研究人员通过突变这些保守的氨基酸,阻止自噬体形成证实了这一研究发现。
 
Otomo和同事们还确定ATG12-ATG5偶联物的一个表面结合了ATG3。ATG3是将LC3附着于脂质的另一种必需酶。
 
有了这一新知识,研究人员希望能够设计出抑制自噬体形成的分子,这是对癌症治疗具有重要意义的一个研究方向。例如,将一种直接抑制ATG3结合的药物与当前治疗协同使用,可使癌症治疗更为有效,阻止癌细胞再循环营养物质延长生存。
 
他说:“最终,我们想了解自噬每一步的分子机制。随着我们朝着这一目标不断取得进展,我们将能更好地了解如何操纵这一信号通路满足治疗目的。这仍是一个年轻的研究领域,还有许多未知事物。这项工作还只是刚刚开始。”(来源:生物通 何嫱)
 
 
 
 
 
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