作者:杨财广等 来源:《自然—结构与分子生物学》 发布时间:2012-6-12 10:29:50
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研究人类DNA修复双氧酶结晶结构
 
来自北京大学、中科院上海药物研究所、芝加哥大学等处的研究人员发表了题为“Duplex interrogation by a direct DNA repair protein in search of base damage”的文章,解析了人类DNA修复双氧酶ALKBH2的结晶结构,以及分子机制,相关成果公布在Nature Structural & Molecular Biology杂志上。
 
芝加哥大学的华裔科学家何川教授和中科院上海药物研究所的杨财广研究员为该篇文章的共同通讯作者。北京大学的伊成器博士为该论文第一作者。
 
DNA烷化剂(Alkylating agent)可将特殊的化学基团添加到DNA上导致DNA烷基化(alkylation,表观遗传修饰)损伤,从而破坏DNA复制和转录,触发细胞周期检查点和/或启动细胞凋亡。如果得不到及时或正确修复,一些损伤就可能导致细胞毒性和/或诱变。在大肠杆菌中,烷基化修复蛋白B(AlkB)可通过消除1-甲基腺嘌呤(1-meA)和3-甲基胞嘧啶(3-meC)来修复DNA烷基化损伤。近来有研究证实哺乳动物AlkB同源物ALKBH2也具有与AlkB相似的DNA修复活性。
 
在这篇文章中,研究人员显示了与不同双链DNA结合人类ALKBH2的晶体结构。结合计算机和生物化学分析方法,发现了ALKBH2检测DNA有两个重要的特点:第一,ALKBH2会探查碱基对的稳定性,检测出稳定性下降的碱基对;第二,ALKBH2没有也不需要损伤检测位点,这对于防止几种DNA糖苷酶(glycosylase)导致的虚假碱基裂解至关重要。进一步的研究表明ALKBH2的去甲基化作用机制确保了只有相应的损伤被氧化和逆转为正常碱基,倒转的非底物碱基仍可完整的保留于活性位点。上述结果表明双链检测和氧化化学作用确保了ALKBH2能够高效准确地检测和处理各种损伤。
 
这是近期中科院上海药物研究所与芝加哥大学何川教授课题组开展合作研究取得的又一项重大研究成果。不久前,何川教授还与中科院上海药物研究所的蒋华良课题组合作,针对胸腺嘧啶DNA糖苷化酶及细菌转录因子AgrA在表观遗传与转录调控中的作用开展研究,研究论文分别在线发表在《自然—化学生物学》(Nature Chemical Biology)及美国《国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上。(来源:生物通 何嫱)
 
 
 
 
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