作者:Marc Montminy 来源:《自然》 发布时间:2012-5-8 14:24:22
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研究发现调控肝脏葡萄糖生成分子开关
 
来自美国Salk生物研究所,哥伦比亚大学等处的研究人员发表了题为“Inositol-1,4,5-trisphosphate receptor regulates hepatic gluconeogenesis in fasting and diabetes”的文章,发现了调控肝脏葡萄糖生成的分子开关,这也许为治疗胰岛素抵抗的II型糖尿病提供了一种新型治疗方法。相关成果公布在《自然》(Nature)杂志上。
 
文章的通讯作者是Salk研究所克莱顿基金多肽生物学实验室主任Marc Montminy教授,他说,“如果你控制住这些开关,那么就能调控葡萄糖的生成,这就是II型糖尿病的中心问题”。文章的第一作者之一是王益国(Yiguo Wang,音译),其早年毕业于中科院上海生化所。
 
II型糖尿病(旧称非胰岛素依赖型糖尿病或成人糖尿病)是一种代谢性疾病,其主要特征就是胰岛素抵抗,相对胰岛素缺乏和高血糖,这种疾病的患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失,有的患者体内胰岛素甚至产生过多,但胰岛素的作用效果却大打折扣。因此其中心问题确实就是葡萄糖生成的问题。
 
目前这一领域的研究人员大都在积极寻找新型药物,但是要发展新型有效的糖尿病治疗药物,首先需要了解人类代谢的复杂机制,以及出现失序的机理机制。
 
白天人类燃烧来自食物中的葡萄糖,用于支持肌肉和机体其它部分所需的能量,到了晚上,当我们睡着了之后,我们又开始储存脂肪——一种消耗较慢的能量形式。但是机体中的某些部位,尤其是大脑,仍然需要葡萄糖作为能源。
 
胰岛细胞能调控这种平衡,这些细胞位于胰腺中,能制造胰高血糖素,这是一种在禁食时候刺激肝脏产生葡萄糖,供给大脑使用的激素。这一过程在我们进食时会发生逆转,当胰岛细胞释放胰岛素的时候,这就能告诉肝脏停止制造葡萄糖。因此胰高血糖素与胰岛素是维持血糖稳定浓度的反馈组成部分。
 
Montminy教授研究组多年来一直致力于研究调控肝脏和胰腺其它调控葡萄糖感应和葡萄糖代谢的核心开关,他们的重要发现之一即是揭示出胰高血糖素这一禁食激素能开启一种称为CRTC2的遗传开关,这一开关能调控血糖中葡萄糖分级生成——当血糖中胰岛素升高,CRTC2活性就被抑制,肝脏就会减少葡萄糖的生成。
 
但是在胰岛素抵抗II型糖尿病病患中,CRTC2开关作用太强,胰岛素信号还未能及时传递,因此肝脏就会产生太多的葡萄糖,血糖浓度就过高。经过十到二十年的时间,这种葡萄糖异常就会导致慢性疾病,比如心脏病,失明和肾功能衰竭。
 
最新这篇文章则识别出了一种延迟系统,解释了禁食阶段,葡萄糖如何激活CRTC2开关,以及这一系统在糖尿病中的作用。
 
这一系统包含有一个肝细胞外侧分子受体:IP3——研究人员称之为“分子插口”,禁食阶段,胰高血糖素打开这一IP3插口,允许一个分子“油门”:一种钙调分子加速CRTC2的作用,激活基因,引导肝胆生成更多的葡萄糖,开启代谢引擎。
 
研究人员还发现IP3受体的活性,以及肝脏中钙调磷酸酶 (calcineurin)在糖尿病胰岛素抵抗患者中会升高,导致更高血糖。因此可以通过选择性降低IP3插口,以及钙调磷酸酶这一加速器的活性,从而来关闭CRTC2开关,降低II型糖尿病患者的血糖浓度。
 
Montminy教授说,“显然我们还需要进行更进一步的分析,了解这一方法是否适用于人体。”(来源:生物通 张迪)
 
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