作者:傅向东等 来源:PNAS 发布时间:2012-3-19 15:04:50
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一种充血性心力衰竭药物或可治疗前列腺癌
 
近日来自加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员揭示了一种药物开发的强有力新方法。研究人员利用这一方法发现了目前市场销售的一种充血性心力衰竭药物有可能能用于治疗前列腺癌。相关研究成果在线发表在美国《国家科学院院刊》(PNAS)上。
 
领导这一研究的是著名的美籍华人科学家傅向东(Xiang-Dong Fu),其早年毕业于武汉大学病毒学系,后赴美国攻读博士学位,曾在哈佛大学从事博士后研究,现为美国加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学系教授。他在美国已获得专利两项,在国际学术期刊发表论文100多篇,其中包括Nature 8篇,Science 2篇,Cell 4篇。在分子生物学,生物化学等领域有较深造诣,在生命科学界傅向东因发现SR家族的剪接因子和一个新的激酶家族而为众人瞩目。
 
傅向东说:“基因组学主要研究的是个体内所有的基因,基因相互间以及与环境间的互作机制,它揭示了生物学的大量基础面。包括癌症等疾病的机制。然而目前科学家们尚未真正利用研究发现来找到治疗这些疾病的新药。”
 
在这篇文章中,傅向东和同事们描述了一种独特的筛选策略:将与特异疾病表型相关的基因与能够扰乱疾病关联基因表达事件的小分子进行比较。这种高通量处理程序能够同时分析大量的基因和药物,不仅仅着眼于有限的表型或是特殊的分子、细胞靶标,而是强调在设立大量内参的条件下检测疾病完整遗传信号通路。
 
从历史来看,药物的开发都是通过基于表型或靶标的方法学来驱动的。傅向东说:“50年来,标准的表型方法强调的是最终的结果而没有关注到机制。利用这一程序获得了一些非常好的药物,然而研究人员通常并不清楚药物发挥作用的途径和原因。阿司匹林就是一个范例。尽管它被开发出来已超过一个世纪,但到现在我们仍不清楚它的详细机制。”
 
最近许多的药物开发人员将研究焦点放到了疾病的特殊元件上,例如参与致病过程的重要分子或受体。这种方法有着更强大、更合理的科学依据。然而仍然面临着两个基本的难题。“你可以研制出一种扰乱特异性疾病靶标的药物,但是你也冒着引起不可预见的、可能相比疾病更严重不良副作用的风险。第二,在细胞内还存在很多‘无药可及’的位点。并非不可能,但确实很难涉入到这些位点。”傅向东说。
 
新方法试图避开这些问题,强调研究与疾病进程相关的遗传信号通路,以及如何改变它们获得健康利益。
 
傅向东说:“我们的想法是鉴别出与疾病相关的遗传‘祸首’,然而找到一条途径来牵制它们,而不是破坏它们。没有哪种基因的功能是特异来引发疾病的。我们的目标是找到新的药物或途径使这些基因或受累细胞恢复到正常状态。在大量的疾病中,并非是你想杀死细胞,而不过是想通过修饰它们使其重新恢复健康。”
 
尽管同时进行多靶标筛选并非是新概念,但能达到这一点的技术长期以来却相当有限。深度测序在理念上非常适合于这一目的。
 
为了阐明他们的高通量基因测序方法的效力,傅向东和同事们将这一策略应用到了前列腺癌研究上。科学家们发现一种强心甙类药物黄夹次甙甲(Peruvoside)可强效抑制雄激素敏感和雄激素耐受前列腺癌细胞,而不会触发严重的副作用。有趣的是,一种称为地高辛(Digoxin)的强心甙类药长期被用于治疗充血性心力衰竭。大规模流行病学调查发现用地高辛治疗患者可有效预防前列腺癌。
 
“高通量的基因测序和筛选使得我们能够深入地观测细胞,同时对数以百万计的分子进行分析。这一技术将不断得到改良,且价格也会越来越低廉。我们认为这是一个很有前景的药物开发策略,”傅向东说。(来源:生物通 何嫱)
 
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