作者:张林琦等 来源:JBC 发布时间:2012-10-31 10:22:38
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一抗体可中和九成艾滋病毒菌株
 
来自清华大学,艾滋病研究中心的长江特聘教授张林琦是著名旅美中国学者、美国洛克菲勒大学艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心首席华裔科学家,近期其研究组在JBC杂志上发表文章,解析了对于一种新发现,能中和高达90%的艾滋病病毒菌株的抗体,出现耐药性病毒菌株的作用机理,指出了其中V5区的一个单残基在其中扮演的关键角色,这将有助于提高这一新型抗体在艾滋病治疗中的作用。
 
艾滋病令人望而生畏,据《2011年中国艾滋病疫情估计》显示,我国艾滋病历年报告病例数逐年上升,截至2011年底,我国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人预计在78万人,当年新发病毒感染者4.8万人,死于艾滋病相关疾病者达2.8万人。
 
为何这种疾病难以控制呢?研究显示艾滋病病毒侵袭的主要是人体免疫系统的一种重要免疫细胞———CD4细胞。早期艾滋病毒进入人体后如入无人之境,病毒在玩命地复制,到达一个非常高的顶点。然后,我们的免疫系统看到了病毒,开始抑制病毒。免疫系统有一定缺陷,不能将病毒扼杀在摇篮中,只有当病毒复制到一定程度,才能检测到,并且只能抑制病毒复制,没有能力清除病毒。到了后期,免疫系统与病毒经过较量之后,免疫系统消亡殆尽,病毒数量剧增。
  
2010年,美国的科学家发现两种人体抗体可有效中和艾滋病病毒,能阻止90%以上已知的艾滋病病毒菌株侵袭人体细胞。这两种抗体就是VRC01和VRC02,VRC01和VRC02抗体就可附着在稳定的CD4区域内(艾滋病病毒变化多样,但是其表面小部分几乎不变的区域,如这一CD4结合部位),阻止病毒“搭上”人体免疫细胞,因此这两种新抗体能够中和高达90%的艾滋病病毒菌株。
 
这无疑是突破艾滋病的新希望,然而近期的研究却发现了针对VRC01的耐药性菌株,为了解开此类耐药性菌株的作用机理,在这篇文章中,研究人员针对带有不同VRC01中和谱的CRF08_BC 干扰病患,分析了其两个遗传上相关和两个遗传上不相关的包膜蛋白克隆,发现了就是HIV-1包膜蛋白的V5区域中的一个单个残基,能促进病毒逃逸单克隆抗体VRC01的广泛中和作用。
 
研究人员建立了相关突变包膜的的假病毒模型(pseudoviruses),发现遗传相关克隆与遗传非相关克隆中V5区域的互换能完全改变其对VRC01抗体的灵敏度,突变分析也揭示出V5区域中N460位置上的天冬酰胺残基——潜在的N-糖基化位点,是这些菌株中出现抗性的关键所在。
 
而且菌株抗性的变化也与VRC01结合力的差别有关,不过对于sCD4 或 HIV-1 BC 血浆池的可变结合活性,以及bnmAb b12的灵敏度并未出现什么变化。
 
由此研究人员提出V5区的N460是决定病毒菌株对VRC01特异性敏感度的一个关键因素,而这一长链以及潜在的糖基化也许是构建了空间位置阻,因此能降低结合力,增加对VRC01中和的抵抗性。(来源:生物通  张迪)
 
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