作者:宋玉果等 来源:《欧洲呼吸病学杂志》 发布时间:2009-9-15 11:25:37
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纳米颗粒是否致肺纤维化研究

 
7名在同一间印厂工作的女工因为胸腔积液、肺纤维化和肉芽肿住院,2名女工在两年内死亡。经过临床和病理检查,“凶手”并非一般化学污染物,竟可能是纳米颗粒!北京朝阳医院的研究者日前在《欧洲呼吸病学杂志》(Eur Respir J 2009,34(3):559)上发表了相关研究。
 
纳米技术已经越过了科学幻想的边界,成为现实。新兴的纳米颗粒正被越来越广泛地应用于材料、医药、工业等各个行业,将人类的触角伸进了微观世界。纳米纤维、纳米给药系统、纳米涂料,甚至防晒产品中都有纳米技术的“脚印”。纳米技术在给人们带来无限可能的欣喜时,也引出一个新的问题——纳米微粒的尺寸小于自然分子,意味着其完全能够穿过人体的天然屏障,这是否会对人体造成危害?
 
一些动物试验证实,小鼠气管接触纳米碳颗粒后,可发生炎症和肺纤维化症状,但在人类研究中尚无此类报道。
 
独特的病理表现
 
2007年1月-2008年4月,7名曾在同一家印厂工作的女工因为同样的症状到北京朝阳医院就诊,其临床症状均包括气短、胸腔积液、心包积液等。
 
入院临床检查发现,这些患者均有单核细胞增多、中性粒细胞减少现象,部分患者的红细胞沉降率升高现象,1例患者血小板减少。经过7个月的随访,6例患者出现低蛋白血症,部分患者还出现谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高。肺活量检测发现,全部患者都有小气道受损、通气功能受限。3例患者有严重肺损伤:最大肺活量(实际值与预测值比例,下同)为24.8%~35.4%;用力肺活量(FVC)为24.6%~35.1%;1秒钟用力呼气容积(FEV1)为24.8%~36.5%。其他4例患者肺损伤程度分别为轻度至中度。
 
免疫检测和病因学检测排除了病毒性肺炎和肿瘤的可能,2例患者有肺炎支原体或衣原体感染,但与其临床表现不相关。
 
胸部X线检查和CT检查显示,所有患者都有胸腔积液,5例患者有心包积液,4例患者肺部弥漫性磨玻璃阴影,6例患者肺间质结节,3例患者淋巴结肿大。所有患者都有间质性肺炎和肺纤维化。7个月后,2例患者的间质性肺纤维化快速进展,1例患者出现胸腔钙化。18个月和21个月时,2例患者先后死亡。
 
病因初现——肺部疑有纳米颗粒
 
什么原因导致了上述病理改变?经过询问,这些患者具备以下共性:她们都曾在同一间印厂工作,同样在没有保护措施的情况下,接触含有纳米颗粒的聚丙烯酸酯达5~13个月;她们在接触后同样的时间范围内出现了相似的症状——气短、胸腔积液和心包积液;病理检查结果同样为非特异性肺炎、炎症浸润、肺纤维化和胸腔外源性肉芽肿。研究者因此假设,她们可能接触了同一类型的毒性物质。
 
进一步检查发现,在这些女工的工作场所、支气管肺泡灌洗液、胸水和肺活检组织中均找到直径为30 nm的颗粒(图1-4)。在电镜下观察到,这些颗粒分布在肺上皮和间皮细胞的胞浆和核质中。肺上皮细胞蜷缩,呈现凋亡形态(图5)。通过检查,所有病例都排除了感染、恶性肿瘤、免疫相关疾病等的可能性。
 
考虑到患者的病理改变与动物接触纳米物质后的相似,而且在患者的支气管、肺部组织中都找到纳米颗粒物质,因此推测,这些患者的疾病表现和病理改变可能与印厂内的纳米颗粒相关。
 

图3 18个月后胸腔膜病理检查结果  图4 18个月后肺部病理检查结果
 
患者就诊时检查显示,肺泡腔内可见到吞噬细胞聚集,肺泡隔增宽、水肿(图1);胸腔内有外源性肉芽肿,内有纤维蛋白细胞,胸腔积液中有炎性细胞,箭头处指示巨大外源性多核细胞(图2);18个月后,胸腔膜纤维增厚、肿胀,成纤维细胞增殖,有纤维素样渗出和淋巴细胞聚集(图3);肺泡隔增厚、血管扩张,充血,肺泡部分呈肺气肿样,伴多核巨细胞散在(图4)。
 

图5 电镜下观察胸腔积液结果
 
图5a箭头显示在胸腔积液中,有直径约30 nm的纳米颗粒散在,被纤维化结构包裹,可能是胸腔积液内细胞裂解所致;图5b显示纳米颗粒簇在肺上皮细胞的核质中存在;图5c显示核质中有纳米颗粒的肺上皮细胞,其染色质凝集、缩小,呈新月状,细胞形态特征如同处在凋亡状态;图5d为图5c中部分放大后的结果,图中可见纳米颗粒簇。(以上图片来自研究原文)
 
纳米颗粒有毒?
 
研究者之一、北京朝阳医院职业医学、临床毒理和病理学部的宋玉果医师指出,该研究从临床、病理检查的结果和相关的背景调查推断,这些患者的肺损害可能是缘于存在于印厂聚丙烯酸酯中的纳米颗粒。但因为印厂已经关闭,他们始终未能找到“肇事”印料的准确成分,因而也未能定量计算这些患者纳米颗粒的暴露水平。这些都为人们留下了一个未解的谜题。
 
对于这样的结果,美国华盛顿伍德罗·威尔逊(Woodrow Wilson)国际中心的纳米技术专家梅尼亚德(Maynard)说,这些患者的病理损害集中在肺内,与动物受纳米颗粒刺激后的病理表现相似,因此这样的损害不像是更大颗粒造成的。但因为研究者并未找出哪种纳米颗粒造成了这样的肺部损害,以及造成损害的纳米颗粒浓度,因此不能确定这样的病理改变是由于纳米颗粒所致,还是多种因素共同作用的结果。不过,人们应该研究接触纳米材料的工作者可能面临的职业暴露危险,并找出必要的防护措施。
 
英国爱丁堡大学的呼吸毒理学家唐纳森(Donaldson)以及英国阿伯丁大学环境和职业医学专家西顿(Seaton)教授对上述结果持怀疑态度。他们认为,仅凭现有的证据不能证明纳米颗粒和疾病之间的因果关系,应该考虑到患者之前的作业环境,可能的职业暴露因素等。患者的症状和病理表现都与化学物质毒性有关,虽然纳米颗粒存在于肺组织中,但这并不意味着纳米颗粒是“始作俑者”。(来源:中国医学论坛报 阿信)
 
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