作者:丁建平 来源:JBC 发布时间:2009-7-9 14:04:07
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mTOR信号通路研究取得新进展
 
mTOR信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路,该通路将从营养分子、能量状态以及生长因子传来的信号整合在一起,调控大量的生命过程,包括自我吞噬、核糖体的生物组合和代谢等。该通路的失调与多种人类疾病相关,包括癌症、糖尿病与心血管疾病。
 
小G蛋白Rheb(Ras homolog enriched in brain)是mTOR信号通路的关键调节蛋白,虽然调控Rheb的GTP水解酶激活蛋白(GAP)很早被发现,但是其鸟嘌呤交换因子(GEF)一直没有被鉴定出来。最近有实验表明果蝇的TCTP(translationally controlled tumor protein) 对TOR信号传导通路有调控作用,有可能是Rheb的GEF。小鼠和拟兰芥中的遗传学实验表明TCTP对于细胞生长也有重要的调节作用。但有一些实验室对TCTP在mTOR信号通路中的生物学功能持反对观点。
 
生化与细胞所丁建平研究组运用体外GST-pulldown和鸟嘌呤交换等生物化学实验以及对TCTP降低表达和过量表达等细胞生物学实验,证明了人源TCTP具有针对Rheb的弱GEF活性,能正向调控mTOR信号通路。同时运用结构生物学和生物信息学方法提出了TCTP与Rheb相互作用的结构模型,揭示了参与相互作用的关键氨基酸残基,并进一步通过分子生物学和细胞生物学方法对研究结果加以验证,从而在分子水平上阐明了TCTP促进Rheb鸟嘌呤交换的分子机制。这些研究结果进一步加深了人们对mTOR信号通路的调节机制的理解,将有助于人们理解与mTOR的功能异常相关疾病的发生和发展的机制,并且为基于mTOR信号通路的药物设计提供了有价值的生物学信息和结构基础。上述研究成果得到同行评审专家和杂志编辑的高度赞赏,已于2009年7月1日在线发表在《生物化学杂志》(The Journal of Biological Chemistry)上。
 
该项研究工作得到了国家科技部、基金委、中国科学院和上海市科委的经费支持。(来源:中科院上海生命科学研究院)
 
 
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