作者:王方 来源:中国科学报 发布时间:2021/1/8 11:05:37
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设计“特洛伊” 对抗最强毒素

 

肉毒杆菌会产生一种毒素,导致肌肉瘫痪和呼吸麻痹。图片来源:EYE OF SCIENCE

日前,一种对抗世界“最强毒素”的新策略通过了首次动物实验。两个研究小组开发出中性形态的肉毒杆菌毒素,能将其致命部分驱入神经并解除“武装”。相关论文近日发表于《科学—转化医学》。

如果这种疗法对人体有效,它将是第一个逆转细胞内毒素麻痹作用的疗法,可能使病人无需长时间使用呼吸机。美国伊利诺伊大学香槟分校毒素微生物学家Brenda Anne Wilson表示,“在危及生命的情况下,这将非常有帮助”。

“最强毒素”肉毒杆菌由细菌产生,可在保存不当的食品和感染的伤口中生长。它能穿透运动神经,分解对神经信号至关重要的蛋白质。纽约大学医学院生物化学家Konstantin Ichtchenko说,“它不会杀死神经元,但能使它们‘沉默’” 。

微量肉毒杆菌毒素可以控制肌肉痉挛、松弛皱纹,但大剂量会导致呼吸麻痹。目前治疗方法是抗体混合,使血液中的毒素失活,但它不能进入神经。当症状出现时,就已经鞭长莫及了。

现在Ichtchenko团队和波士顿儿童医院神经学家Min Dong领导的团队合作,将中和抗体连接到毒素本身的一种修饰形式上,使其更“擅于”进入神经细胞。Ichtchenko说,“我们只是创造了一个‘特洛伊木马’”。

为设计这个“特洛伊木马”,团队对肉毒杆菌毒素的一种天然形式进行了3次基因调整,以防止其切割蛋白质。

研究人员将其与一种来自羊驼的微小抗体相关联,后者可使毒素失活。与全尺寸抗体相比,纳米体更容易“工程化”,以达到细胞中的特定目标,并在进入细胞后更好地保持结构。

Dong的团队给小鼠注射致命剂量的肉毒杆菌毒素,在9小时后小鼠瘫痪开始之际进行治疗。给予最高治疗剂量的10只小鼠在6小时内可以活动,未经治疗的则呼吸困难。另一组实验中,研究小组将修饰后的毒素与两种不同的纳米体相连,实现了同时解除两种常见肉毒杆菌毒素。

Ichtchenko则在老鼠、豚鼠和猕猴身上成功进行了实验。接受治疗的6只猴子在中毒10天后还活着,而7只未经治疗的猴子均未活过3.5天。

相关论文信息: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abd7789

 
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