作者:黄辛 来源:科学网 www.sciencenet.cn 发布时间:2019/1/25 22:13:45
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上海科技大学两项重大成果刊发于《细胞》

 

1月25日,国际顶尖期刊《细胞》同时发表了上海科技大学的两项重大科研成果:上科大免疫化学研究所团队率先在国际上成功解析分枝杆菌关键药靶蛋白MmpL3以及“药靶─药物”复合物的三维空间结构,揭示了创新药物杀死细菌的全新分子机制,为今后新型抗生素的研发开辟了一条全新路径;上科大iHuman研究所团队首次成功解析了人源大麻素受体CB2与新型拮抗剂复合物的三维精细结构,揭示了配体对受体的精细调控方式,为免疫调节类疾病、炎性神经痛、肿瘤等疾病的药物研发提供了非常重要的结构理论基础。

结核分枝杆菌,是引起结核病的病原菌,可侵犯全身各器官,尤以肺结核为最多见。在感染性疾病中堪称“头号杀手”。因此,针对结核分枝杆菌新药靶点的发现以及新药的研发迫在眉睫。

科学家发现分枝杆菌中有一种被称为“MmpL3”的膜蛋白在分枝菌酸的制造过程中起了关键作用。但对临床抗结核药物SQ109如何靶向MmpL3的分子机制一无所知。这些都成为了抗结核新药研发中的国际难题。

免疫化学研究所特聘教授饶子和院士团队为了揭示分枝杆菌中关键药靶蛋白MmpL3的工作机制和阐明临床药物SQ109的杀菌机理,历经近6年的漫长时光,先后克服了样品量少、稳定性差以及晶体生长和衍射等一系列难题,最终利用X-射线晶体衍射技术,成功解析了MmpL3蛋白及其与多种候选药物复合物在原子分辨率水平的三维空间结构,破解了这台“传送机”工作的奥秘和候选药物的杀菌机制。

研究发现,MmpL3蛋白可分为膜外、跨膜和细胞内三个部分。同时,研究人员还捕捉到这台“传送机”在输送底物(分枝菌酸合成前体类似物)时的状态,首次描绘了其在工作状态的三维图像。不仅如此,研究团队还分别解析了MmpL3蛋白与三种抑制剂(SQ109、AU1235和ICA38)复合物三维空间结构,揭开了SQ109如何进攻MmpL3蛋白使其失活、杀死细菌之谜。研究发现,SQ109等抑制剂小分子都靶向MmpL3蛋白的跨膜区,“封闭”该蛋白的质子内流通道,破坏MmpL3工作时的能量供给,直接造成这台“传送机”的“瘫痪”。

为了设计更有效的抑制剂,研究团队还利用计算机“虚拟筛选”技术,对成药库的药物分子进行了筛选。研究人员惊奇地发现,一种曾经在市场上销售的减肥药利莫那班 (rimonabant)竟有可能是MmpL3蛋白的抑制剂。更令人不可思议的是,利莫那班是全球首个针对人源大麻素受体CB1的拮抗剂,很难想象靶向人类蛋白受体的药物也可以杀死结核杆菌。随后研究团队又解析了利莫那班与MmpL3蛋白复合物的三维结构,从而证实了这一结论。该结构显示,利莫那班同样“神奇”地堵住了MmpL3的质子内流通道。但是,这种结合模式既不同于上述SQ109等抑制剂的结合方式,与“利莫那班-CB1受体”的结合模式也是大相径庭。

饶子和院士表示,这项研究首次勾勒出药物分子如何精确制导“打击”引发细菌耐药的蛋白质超家族成员关键活性部位的三维图像,其意义在于不仅为由分枝杆菌引起的疾病(结核病、麻风病等)的药物研发奠定了重要的理论基础,更为新型抗生素的研发、解决全球日趋严重的抗生素耐药问题开辟了一条全新途径。

iHuman研究所教授刘志杰团队在人体细胞信号转导研究领域再获重大突破,成功解析了人源大麻素另一个受体CB2 (human cannabinoid receptor 2) 的三维精细结构,揭示了小分子拮抗剂与CB2的结合及调控方式。

桑科大麻属植物大麻(学名:Cannabis sativa L.)被用于生活、医药、宗教和娱乐已有数千年历史。最近的研究显示,CB2的拮抗剂在治疗肾纤维化、延缓肿瘤发展等方面具有较好疗效。揭示CB2的三维精细结构及与配体分子的相互作用机制,以及其与CB1在协同调节人体内源性大麻素系统中的相互关系,既是一个重要的科学问题,也是一项对众多疾病的新药研发具有重要意义的科学实践。

为攻克CB2受体结构及调控机制,研究团队首先通过突变位点预测和大量表达载体筛选,经过多轮反复优化获得了高质量的CB2蛋白样品,然而得到的晶体衍射能力较弱。为了提高晶体衍射质量,研究团队又进一步筛选了几十个不同来源的小分子配体,并与美国东北大学的Alexandros Makriyannis教授团队合作设计了CB2新型拮抗剂AM10257,最终获得衍射能力超过3 Å的棒状晶体。由于晶体各向异性比较严重,即晶体在一个方向衍射能力较强而长轴方向衍射能力相对较弱,这给数据处理和结构解析带来很大挑战。为了克服这一困难,研究团队对实验策略进行了调整和优化,同时对收集到的大量衍射数据进行严格筛选和分类,最终成功解析了CB2与AM10257复合物2.8埃分辨率的晶体结构。该结构清晰展示了拮抗剂AM10257与CB2的相互作用模式,通过与CB1三维结构的比对分析,发现同处于拮抗状态下的CB2与CB1结构差别极大;另外,拮抗状态的CB2-AM0257结构反而与激动剂结合的CB1-AM11542结构具有更高的相似性。受此启发,该团队检测了AM10257对CB1的调控作用,不出意外地发现,AM10257对CB1确实表现出了弱激动剂的功能。 “一种配体对同一GPCR家族中不同成员具有相反调控作用的例子具有非常高的研究价值, ”刘志杰教授说,“CB1和CB2两种受体间的这种阴阳平衡关系是否对人体生理功能的精确调控具有特殊的生理意义,是一个值得我们进一步深入探究的重要科学问题”。

这次研究成果也是iHuman研究所科研团队继成功揭开了大麻素受体CB1的“阴阳双面”后,在大麻素受体系列研究中的又一重大突破。该研究成果将极大推动靶向大麻素受体CB1和CB2的特异探针设计,实现对人体内非常重要的大麻素系统的精准调控,为探究众多疾病的发生和发展机理以及靶向性新药的研发具有重要意义。

相关论文信息:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30036-4

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31625-8

 
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