世界首个3D打印心脏

■本报记者 李惠钰

不久前，以色列特拉维夫大学的研究人员使用患者自己的细胞和生物材料“打印”出世界上第一个3D血管化心脏。更令人惊喜的是，这也是第一次成功设计和“打印”充满细胞、血管、心室的完整心脏。

相关研究在《先进科学》上发表之后，便刷爆网络。虽然这颗3D打印的心脏只有兔子心脏大小，但科学家依然希望沿着这一突破，有朝一日可以真正研发出适合临床移植的“人造心脏”。

这一“突破性”成果，也给那些死亡倒计时一天天临近的心脏病患者，带来了生的希望。可是，幻想还是被泼了一盆冷水——这颗心脏只是一个类心脏的结构，要想实现器官替换还有很长的路要走，也许30年，也许更长。

可能没那么具有“突破性”

据报道，在此之前，再生医学领域的科学家只能通过3D技术打印出没有血管的简单组织，以促进心脏更完全地愈合，而这次是人体细胞和患者特异性生物材料制成一个完整心脏。

据了解，研究人员从志愿患者身体中取出一份脂肪样本，将脂肪分离成细胞和非细胞材料，随后细胞被编程为多能干细胞，而非细胞材料（主要由胶原蛋白和糖蛋白组成）就被制成水凝胶，相当于印刷的“墨水”。

在与水凝胶混合后，细胞被分化成心脏或内皮细胞，随后3D生物打印机就能够逐层构建生物组织，产生与患者特异性免疫相容的心脏贴片，通过 CT 扫描技术勾勒心脏形状、血管结构，最后“打印”出整个心脏。

“过去曾经有人运用3D技术成功打印过心脏，但使用的不是生物材料，也并未打印出细胞或者血管。”研究项目负责人、特拉维夫大学分子细胞生物学和生物技术学院教授Tal Dvir表示，虽然目前打印的器官还只有兔子心脏大小，但它拥有与人类心脏相同的腔室和血管，后续可以利用相同的过程创建真正的人类心脏。

这一成果被国内媒体铺天盖地地报道，但也让很多患者和受众产生误读，认为器官移植很快就能实现。然而，《中国科学报》采访发现，上述成果并非那么具有“突破性”。从事生物3D打印的学者们认为，单纯打印出这种结构其实并不难，很多团队都可以做出来，然而，没有这么做更大程度上是因为很多基础问题并没有解决，直接打印整体心脏结构没有想象中那么大的意义。

“从工程技术角度来说，打印心肌细胞，并在内部构造一些流道并不难；实现心肌细胞在小范围的同频率跳动也不难。但是，内部功能化的血管、大片有很强韧性及弹性的心肌组织都是最基本的拦路虎。”浙江大学机械工程学院教授贺永对《中国科学报》说。

“用更容易理解的话说，就是形似而神不似，目前打印的是类心脏的结构。”贺永表示，如果要以心脏类复杂器官的替换为目标，抛开复杂的细胞源不谈，至少体外打印出的心脏结构需要做到两点：第一，内部有复杂的功能化血管网络，因为心肌组织跳动有剧烈的能量交换；第二，大片有很强韧性及弹性的心肌组织要能够同频率跳动，这是关键，否则形成不了体内心脏的泵血功能。

贺永指出，从结构及形态上说，人体器官远比我们想象的要复杂得多，在器官的生长发育机制等机理上还有很多谜底有待揭开。以看似简单的血管为例，从机械角度看，血管有很好的韧性、弹性，这些机械学性能确保了其能通过舒张及收缩调节血管的压力；从生物角度看，血管能分泌很多因子，避免血液在血管内形成血栓，这些功能是通过内皮细胞层、平滑肌细胞层及成纤维细胞层的协同作用形成的。

“目前体外打印血管之所以遭遇瓶颈，简单来说，是因为这种由细胞彼此连接所形成的韧性及弹性是打印不出来的，需要打印完成后在力学及化学因子的刺激下才能形成，而这一过程的形成机制尚不清楚，如何有效诱导出这种性能以及让细胞协同分泌各种因子都有待进一步探索。”贺永说。

要解决两大核心问题

“细胞就像是盖房子的‘砖头’，可只有‘砖头’是不行的，还需要有‘水泥’，生物水凝胶就是强化功能的‘水泥’。”贺永说，水凝胶除了将一颗颗细胞粘起来形成像器官的结构外，更为重要的是作为桥梁帮助细胞这种活性的“砖头”生长发育，为细胞间建立起类似体内的通信连接。

概括来说，水凝胶的作用有两个，作为打印时的黏合剂实现3D成形；打印后固定细胞位置，并为细胞提供类体内的3D环境，也就是起细胞外基质的作用。

而从制造角度而言，实现器官/组织的体外再造则需要解决“柔性水凝胶活性结构的精准成形”“细胞在打印的结构里的活性及功能性”这两个核心问题。

贺永表示，由于水凝胶很软，而人体组织从微观层面来说是很精致的结构，如何设计工艺及研究实现生物墨水高精度成形是一大难点。

此外，正如造房子要考虑采光、通风一样，生物3D打印除了要求打印的结构能够接近实际组织外，更重要的是要能形成接近体内的功能。“这就要求水凝胶有很好的生物学相容性，理想的生物水凝胶要给予细胞足够的温暖（包裹住细胞），内部还要给细胞足够的空间供其生长发育，让细胞彼此间手拉手。”贺永说。

在贺永看来，目前生物3D打印研究的重点包括三点：第一，为各种疾病的精准治疗研究提供新的研究手段；第二，为各种机制研究提供更接近于人体的环境；第三，解决大尺寸器官/组织体外重建中的各种基础性难题。而短期内生物3D打印有望在器官缺损修复中得到应用。

“总的来说，器官打印及替换是生物3D打印研究的长期目标，需要我们脚踏实地一步步逼近。如果说第一个成形的工作已经取得了一些进展的话，那么第二个功能化的工作才刚刚开始，万里长征刚迈出第一步。”贺永说。