论文标题：Identification of a novel MYO1D variant associated with laterality defects, congenital heart diseases, and sperm defects in humans

期刊：Frontiers of Medicine

作者：Zhuangzhuang Yuan, Xin Zhu, Xiaohui Xie, Chenyu Wang, Heng Gu, Junlin Yang, Liangliang Fan , Rong Xiang, Yifeng Yang, Zhiping Tan

发表时间：2 Apr 2024

DOI：10.1007/s11684-023-1042-6

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导 读

中南大学湘雅二医院谭志平等在Frontiers of Medicine发表病例报告《与人类偏侧缺陷、先天性心脏病及精子缺陷相关的一种新型MYO1D变异的鉴定》（Identification of a novel MYO1D variant associated with laterality defects, congenital heart diseases, and sperm defects in humans）。本文鉴定了一个新的MYO1D双等位基因变异，发现其与偏侧缺陷、先天性心脏病及精子缺陷相关。

左右不对称（LR asymmetry）是生物体发育的基本特征，其异常可导致内脏器官排列紊乱，即偏侧缺陷，常伴随先天性心脏病（CHD）、支气管扩张及生殖功能障碍等疾病。正常内脏排列称为正常位，完全反转称为镜面右位心，部分器官异常排列则称为内脏异位症。遗传学研究表明，编码纤毛成分和平面细胞极性（PCP）蛋白的基因突变与偏侧缺陷相关，这类疾病被归为纤毛病。肌动蛋白细胞骨架通过调控纤毛发生和PCP参与疾病发生，其中非常规肌球蛋白1D（MYO1D）作为肌动蛋白依赖的马达蛋白，已在模型生物中被证实通过与PCP核心基因Vangl2协同作用参与LR轴建立，但其在人类中的致病性证据仍缺乏。

中南大学湘雅二医院谭志平等在一个近亲结婚家庭中发现了MYO1D基因的新双等位变异（NM_015194: c.1531G>A; p.D511N），并探讨了其与复杂先天性心脏病、偏侧缺陷及精子缺陷的关联。研究通过临床表型分析、基因测序及功能实验，揭示了MYO1D变异在人类疾病中的作用机制，为相关疾病的遗传诊断提供了依据。

研究纳入一名30岁男性先证者，其临床表现为复杂先天性心脏病（包括右室双出口、室间隔缺损、卵圆孔未闭、肺动脉狭窄）、镜面右位心及内脏异位症（图1）。进一步检查发现，患者存在弱畸精子症，精子长度较对照组平均缩短10μm，且精子活力、前向运动能力及正常形态率均低于参考值。家系分析显示，先证者父母为近亲结婚（表型正常），均携带MYO1D基因杂合变异，而先证者为纯合变异（NM_015194.2: exon12:c.1531G>A:p.D511N），Sanger测序验证了该结果（图2）。氨基酸序列分析显示，511位天冬氨酸在多物种中高度保守，提示其功能重要性。

图1 患者的临床表现

图2 遗传分析发现新的MYO1D变异

结构预测显示，D511N变异位于MYO1D的肌球蛋白马达结构域，而另一已知变异P765S（NM_015194: c.2293C>T）位于IQ2与TH1结构域之间的非结构区。尽管D511N未改变蛋白整体结构，但两者均导致蛋白质表面静电势改变。功能实验表明，D511N变异显著增加了MYO1D蛋白的表达，而P765S略微降低表达；免疫共沉淀实验显示，两种变异均增强了MYO1D与β-肌动蛋白（β-actin）及精子相关抗原6（SPAG6）的相互作用。此外，患者精子长度普遍短于50μm，与MYO1D敲除斑马鱼模型中观察到的纤毛缩短表型一致。

本研究证实MYO1D双等位基因变异与人类偏侧缺陷和先天性心脏病相关，扩展了疾病的遗传异质性。功能实验提示，D511N和P765S变异可能通过改变蛋白表达量及与β-actin、SPAG6的结合能力影响肌动蛋白细胞的骨架动态，进而干扰PCP信号通路和纤毛功能。在模型生物中，MYO1D缺陷导致LR组织者（LRO）纤毛缩短，影响流体流动和SHH信号转导，可能是先天性心脏病的致病机制；而在人类中，精子缩短和运动能力下降则提示MYO1D通过调控精子尾部发育参与精子发生，这与SPAG6缺陷导致的弱畸精子症表型一致。值得注意的是，患者鼻黏膜纤毛运动正常，提示MYO1D作为纤毛外成分，可能特异性调控精子尾部旋转运动而非呼吸道纤毛摆动。本研究建立了MYO1D变异与人类精子缺陷的关联，为男性不育的遗传诊断提供了新线索，并为偏侧缺陷家庭的遗传咨询奠定了基础。

原文信息

标题

Identification of a novel MYO1D variant associated with laterality defects, congenital heart diseases, and sperm defects in humans

作者

Zhuangzhuang Yuan^1,2,3, Xin Zhu⁴, Xiaohui Xie^1,2, Chenyu Wang³, Heng Gu^1,2, Junlin Yang^1,2, Liangliang Fan³, Rong Xiang³, Yifeng Yang¹, Zhiping Tan^1,2

机构

1. Department of Cardiovascular Surgery, The Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410011, China

2. Clinical Center for Gene Diagnosis and Therapy, The Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410011, China

3. Department of Cell Biology, School of Life Sciences, Central South University, Changsha 410013, China

4. Department of Gynecology and Obstetrics, Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410008, China

通讯作者

Zhiping Tan

引用这篇文章

Zhuangzhuang Yuan, Xin Zhu, Xiaohui Xie, Chenyu Wang, Heng Gu, Junlin Yang, Liangliang Fan, Rong Xiang, Yifeng Yang, Zhiping Tan. Identification of a novel MYO1D variant associated with laterality defects, congenital heart diseases, and sperm defects in humans. Front. Med., 2024, 18(3): 558-564

https://doi.org/10.1007/s11684-023-1042-6

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-023-1042-6

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-023-1042-6

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

期刊简介

Frontiers of Medicine是中国工程院院刊，由教育部主管，高等教育出版社、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展，关注国际研究热点与中国优秀研究成果，主编为陈赛娟院士、张伯礼院士和王小凡院士。主要报道领域涵盖临床医学、基础医学、转化医学、流行病学、公共卫生、中医药学和人工智能医学等，刊载文章类型包括Research Article、Review、Perspective、Editorial、Case Report、Comment、Letter等。

期刊已被SCI、PubMed、Scopus、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、第三批临床医学领域高质量科技期刊分级目录T1级、化学文摘数据库（CAS）等权威数据库收录，在2025中国科学院文献情报中心期刊分区表医学大类中位列二区。

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