原文链接：https://www.mdpi.com/2673-4168/4/3/20

论文标题：The Metabolic Syndrome: An Overview and Proposed Mechanisms

论文链接：https://doi.org/10.3390/obesities4030020

期刊名：Obesities

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/obesities

在 21 世纪，肥胖已然成为一项重大的公共健康挑战，随之而来的是代谢综合征（MetS）患病率的攀升。MetS 并非单一疾病，而是一组紧密关联的健康危险因素的集合，涵盖肥胖或腹部肥胖、2 型糖尿病（T2DM）、高血压（HTN）以及血脂异常等。发表于 MDPI 的Obesities期刊上的 “The Metabolic Syndrome: An Overview and Proposed Mechanisms” 一文，阐述了代谢综合征的诸多重要方面，旨在更清晰地理解代谢综合征的靶点，并阐明其复杂性及其下游效应。

代谢综合征的病理生理基础

MetS的核心病理改变涉及多系统、多器官的代谢紊乱。根据WHO标准，中心性肥胖（男性腰围≥102cm，女性≥88cm）合并以下任意两项即可诊断：高血压、糖代谢异常或非HDL胆固醇升高。其发病机制复杂，主要包括：

胰岛素抵抗：肥胖引起的脂肪组织重塑导致脂肪细胞肥大，释放大量游离脂肪酸（FFA），在肝脏和肌肉中沉积，干扰胰岛素信号传导。同时，炎症因子（如TNF-α、IL-6）通过激活JAK/STAT通路，促进IRS-1丝氨酸磷酸化，加重胰岛素抵抗。

慢性低度炎症：脂肪组织巨噬细胞极化失衡，M1型巨噬细胞主导引发炎症反应。NLRP3炎症小体激活后释放IL-1β和IL-18，进一步损害代谢稳态。

图 1. 代谢综合征示意图。该图是血脂异常、2 型糖尿病和高血压之间推测的代谢串扰的示意图。钝箭头 (┴) 表示抑制或阻断，尖箭头 (→) 表示刺激或关联。

能量代谢紊乱的关键环节

线粒体功能障碍：

过量营养摄入导致线粒体氧化磷酸化能力下降，ATP生成减少，ROS堆积。线粒体作为糖脂代谢的核心场所，其功能紊乱直接影响TCA循环和β-氧化过程。

铁死亡的作用：

新近研究发现，铁依赖性细胞死亡形式——铁死亡在MetS中起重要作用。铁过载和脂质过氧化通过抑制GPX4活性，加剧肝脏、脂肪等组织的细胞损伤。这一过程涉及：

1. 铁代谢异常：肥胖患者常伴铁过载，Fe2+通过Fenton反应产生大量ROS，导致脂质过氧化。

2. 抗氧化系统受损：GPX4活性下降，谷胱甘肽（GSH）耗竭，削弱细胞抗氧化能力。

3. 脂质代谢紊乱：多不饱和脂肪酸（PUFA）过氧化生成大量脂质ROS，诱发细胞死亡。

图 2. 脂蛋白和脂蛋白颗粒代谢的示意图：外源性或内源性途径。

各组分疾病的病理关联

2型糖尿病：

胰岛β细胞内质网应激是核心环节。高血糖迫使β细胞过度合成胰岛素，导致未折叠蛋白反应（UPR）持续激活，最终引发细胞凋亡。mTOR通路过度激活会抑制胰岛素信号传导，而DPP-4酶使肠促胰素（GLP-1、GIP）失活，进一步恶化糖代谢。

血脂异常：

LDL-C升高和HDL-C降低是主要特征。胆固醇酯转运蛋白（CETP）介导的脂质交换促进动脉粥样硬化。神经酰胺的积累通过激活PKC和NF-κB通路，加重胰岛素抵抗和血管损伤。

图 3. 神经酰胺的代谢。

高血压：

RAAS系统过度激活是关键。Ang II通过NADPH氧化酶增加ROS，同时精氨酸酶竞争性消耗L-精氨酸，减少NO生成，导致血管收缩。内皮素-1（ET-1）的过度表达进一步加重血管功能障碍。

图 4. （ a ）一氧化氮合酶偶联反应。( b ) 一氧化氮合酶解偶联反应。

结论

本综述系统梳理了代谢综合征的复杂机制，主要发现包括：

胰岛素抵抗和慢性炎症是MetS的核心病理基础

线粒体功能障碍和铁死亡是代谢紊乱的新机制

各组分疾病（糖尿病、血脂异常、高血压）存在共同的分子通路

脂肪组织作为内分泌器官，通过分泌脂肪因子参与全身代谢调控

未来研究需要进一步明确这些机制间的交互作用，为开发多靶点治疗策略提供依据。对现有代谢通路（如AMPK、PPARγ等）的深入理解，将有助于制定更精准的干预方案。