论文标题：Targeted Therapy of Central Nervous System Acute Lymphoblastic Leukemia with an Integrin α6-Targeted Self-Assembling Proapoptotic Nanopeptide

期刊：Engineering

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.11.012

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中国工程院院刊《Engineering》发表的一项研究，为中枢神经系统急性淋巴细胞白血病（CNS-ALL）的治疗带来了新的思路。来自多所高校和科研机构的研究人员共同开发出一种整合素 α6 靶向自组装促凋亡纳米多肽，有望改善 CNS-ALL 的治疗现状。

CNS-ALL 是急性淋巴细胞白血病的一种复发形式，目前主要的临床治疗策略包括口服糖皮质激素、大剂量静脉注射甲氨蝶呤联合鞘内注射以及适度放疗等。虽然这些方法能取得一定短期效果，但神经毒性会对患者产生长期影响。基于抗体的免疫治疗和嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T）等新方法也存在传递效率低、不良反应难以控制等问题，因此，开发更安全有效的靶向治疗方法迫在眉睫。

整合素 α6 在多种肿瘤中过表达，且在 ALL 细胞向中枢神经系统迁移以及 B-ALL 耐药过程中发挥重要作用，被认为是 CNS-ALL 诊断和治疗的潜在靶点。研究团队前期通过噬菌体展示和二代测序技术鉴定了整合素 α6 靶向肽 RWY，后续又对其进行优化。在此次研究中，研究人员利用丙氨酸扫描、截短和 D 型替代等多肽优化技术，筛选并鉴定出与整合素 α6 具有纳摩尔亲和力的靶向肽 RD。基于此，他们设计并合成了整合素 α6 靶向的自组装纳米多肽 RD-KLA-Gffy，该多肽由靶向肽 RD、促凋亡肽 KLA 和自组装四肽 Gffy 组成。

图1. 整合素 α6 靶向自组装纳米多肽 RD-KLA-Gffy 的肿瘤摄取。

研究人员通过一系列实验对 RD-KLA-Gffy 的性能进行了全面评估。体外实验表明，RD-KLA-Gffy 对多种高表达整合素 α6 的肿瘤细胞具有显著的细胞毒性，且其细胞毒性与靶向肽的亲和力呈正相关。进一步研究发现，该纳米多肽的主要杀伤机制是促凋亡作用，能够诱导白血病细胞凋亡。体内实验显示，RD-KLA-Gffy 在白血病病灶中特异性富集，对 CNS-ALL 小鼠具有良好的治疗效果，能有效抑制疾病进展，延长小鼠生存期。而且，RD-KLA-Gffy 与甲氨蝶呤（MTX）联合用药时，抗肿瘤效果更显著。

此外，研究人员还指出，基于纳米多肽 RD-KLA-Gffy 与 MTX 联合治疗的显著效果，未来可通过接头将两者结合形成多肽偶联药物，简化给药过程。同时，将 RD-KLA-Gffy 或 RD-Gffy 与特定螯合剂偶联形成放射性核素偶联药物，可应用于 CNS-ALL 的成像和治疗。不过，该研究也存在一定局限性，后续研究人员计划开展更多实验加以完善。

这一研究成果为 CNS-ALL 的治疗提供了新的潜在方案，纳米多肽 RD-KLA-Gffy 展现出良好的应用前景，有望为 CNS-ALL 患者带来新的希望。

文章信息：

Targeted Therapy of Central Nervous System Acute Lymphoblastic Leukemia with an Integrin α6-Targeted Self-Assembling Proapoptotic Nanopeptide

整合素α6靶向自组装促凋亡纳米多肽对中枢神经系统急性淋巴细胞白血病的靶向治疗

作者：

叶嘉聪#, 李琬琼#, 陈美龄#, 史乾坤#, 王华, 李新玲, 李映荷, 杨杰, 王巧丽, 胡方, 高艳锋*, 刘叔文*, 曾木圣*, 冯国开*

引用：

Jia-Cong Ye, Wan-Qiong Li, Mei-Ling Chen, Qian-Kun Shi, Hua Wang, Xin-Ling Li, Ying-He Li, Jie Yang, Qiao-Li Wang, Fang Hu, Yan-Feng Gao, Shu-Wen Liu, Mu-Sheng Zeng, Guo-Kai Feng. Targeted Therapy of Central Nervous System Acute Lymphoblastic Leukemia with an Integrin α6-Targeted Self-Assembling Proapoptotic Nanopeptide. Engineering, 2024, 35(4): 226–240

开放获取论文：

https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.11.012

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