论文标题：The Notch Signaling Pathway: Mechanistic Insights in Health and Disease

期刊：Engineering

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.11.011

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中国医学科学院北京协和医学院、呼吸和共病全国重点实验室杨信怡团队与英国牛津大学 Penny A. Handford 团队合作，在中国工程院院刊《Engineering》发表了题为 “The Notch Signaling Pathway: Mechanistic Insights in Health and Disease” 的综述文章，深入探讨了 Notch 信号通路在健康和疾病方面的调控机制，为相关疾病的治疗和药物研发提供了重要理论依据。

Notch 信号通路在多细胞生物中进化保守，对生物体的发育和体内平衡起着关键作用。它参与细胞命运决定、细胞存活和干细胞维持等重要生理过程。当 Notch 配体与受体的细胞外结构域结合并施加拉力时，会引发一系列蛋白水解反应，最终释放具有转录活性的 Notch 胞内结构域，进而调控靶基因的表达。

论文详细阐述了受体和配体的细胞外结构域（ECD）的结构特点。Notch 受体的 ECD 主要由类表皮生长因子（EGF）结构域和近膜端负调节区（NRR）组成，其结构呈现杆状、弯曲且灵活的特点。配体则属于 Delta/Serrate/LAG-2（DSL）家族，含有 N 端 C2 结构域、DSL 结构域和 EGF 结构域等。研究发现，C2 结构域在脂质结合和调节 Notch 信号传导方面发挥重要作用，而 DSL 结构域是与 Notch 受体结合的关键区域。

图 1. 典型 Notch 信号传导通路概述。

此外，翻译后修饰如 O-糖基化对 Notch 信号通路的调节也至关重要。O-岩藻糖基化、O-葡萄糖基化和 O-GlcNAc 糖基化等修饰，通过影响受体 / 配体相互作用、信号传导以及蛋白水解等过程，精细调控 Notch 信号的输出。机械力在 Notch 激活中也扮演着不可或缺的角色，配体内吞作用产生的拉力可促使 NRR 裂解，从而激活 Notch 信号。

许多遗传性疾病与 Notch 通路密切相关。例如，NOTCH3 突变与皮质下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病（CADASIL）相关，NOTCH1 突变与二叶式主动脉瓣（BAV）疾病、Alagille 综合征（ALGS）等多种疾病有关。在癌症方面，Notch 信号通路异常传导与多种癌症的发生发展相关，它既可以作为致癌基因促进肿瘤生长，也能在某些情况下发挥肿瘤抑制作用。

针对 Notch 信号通路的靶向药物研发已成为研究热点。目前，γ 分泌酶抑制剂、单克隆抗体、抗体–药物偶联物和微小核糖核酸治疗剂等多种靶向药物正在研究和临床试验中。同时，天然产物及其衍生物也为药物开发提供了新的方向，如华蟾素、人参皂苷 RG3 等在调节 Notch 信号通路方面展现出潜在的应用价值。

随着对 Notch 信号通路研究的不断深入，未来有望开发出更安全、有效的靶向治疗方法，为相关疾病的治疗带来新的突破。

文章信息：

The Notch Signaling Pathway: Mechanistic Insights in Health and Disease

Notch信号通路——对健康和疾病的机械论观点

作者：

孟瑶, Zhihan Bo, Xinyi Feng, 杨信怡*, Penny A. Handford*

引用：

Yao Meng, Zhihan Bo, Xinyi Feng, Xinyi Yang, Penny A. Handford. The Notch Signaling Pathway: Mechanistic Insights in Health and Disease. Engineering, 2024, 34(3): 212–232

开放获取论文：

https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.11.011

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