在阿尔茨海默病（AD）患者中，仅有5%的病例由家族遗传性基因突变（如APP、PSEN1/2等）引起，而超过95%属于散发性AD（sAD），且超过半数患者不携带已知的高风险基因APOE4。这表明，传统遗传因素难以完全解释sAD的发病机制。

美国加州大学圣地亚哥分校钟声教授团队与陈栩教授合作，从表观遗传学角度探索sAD的病因。他们发现，在无基因突变的sAD患者中，PHGDH基因的表达异常升高，且其水平随疾病进展持续增加——不仅在患者脑组织中，甚至在血液中也能检测到PHGDH的异常升高。相关成果于4月23日发表于Cell期刊，陈峻琛博士为论文第一作者。

PHGDH如何影响AD？

PHGDH是星形胶质细胞中负责丝氨酸合成的关键酶。研究团队发现，在小鼠和人类脑器官模型中，PHGDH过表达会增加Aβ沉积，而降低PHGDH则能减少Aβ积累、细胞凋亡和突触损伤。

令人意外的是，PHGDH的致病作用不依赖其酶活性，而是通过其DNA结合结构域直接调控基因转录，促进促炎因子（IKKα、HMGB1）表达，进而抑制自噬、加剧Aβ堆积。

潜在治疗突破

团队测试了一种靶向PHGDH的小分子抑制剂NCT-503，发现它能穿透血脑屏障，阻断PHGDH的DNA结合功能，显著减少Aβ沉积，并改善AD小鼠的认知能力。

这项研究不仅揭示了PHGDH在sAD中的关键致病机制，还为其治疗提供了新靶点。（来源：科学网）

相关论文信息：DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045