论文标题：Pathological progression of osteoarthritis: a perspective on subchondral bone

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Xuefei Li, Wenhua Chen, Dan Liu, Pinghua Chen, Shiyun Wang, Fangfang Li, Qian Chen, Shunyi Lv, Fangyu Li, Chen Chen, Suxia Guo, Weina Yuan, Pan Li, Zhijun Hu

发表时间：15 Apr 2024

DOI：10.1007/s11684-024-1061-y

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导 读

上海中医药大学附属龙华医院胡志俊等在Frontiers of Medicine发表综述《骨关节炎的病理进展：基于软骨下骨的视角》（Pathological progression of osteoarthritis: a perspective on subchondral bone）。本文提出软骨下骨的早期病理变化（如微损伤、骨髓水肿、囊肿）是骨关节炎（OA）发病的关键启动因素，并通过OPG/RANKL/RANK和CXCL12/CXCR4两条通路调控骨吸收、异常血管生成及软骨降解，驱动骨关节炎“自下而上”进展，挑战了传统认知。

骨关节炎（OA）是一种与衰老密切相关的慢性退行性骨关节疾病。传统观点认为，骨关节炎的病理进程始于滑膜炎症和软骨降解，最终导致软骨下骨塌陷、硬化及骨赘形成，即“自上而下”的发展模式。然而，近年来随着显微成像技术的进步，发现骨关节炎早期即会出现软骨下骨的动态变化——从早期骨丢失到晚期骨小梁硬化，伴随软骨下骨囊肿、微骨折、异常血管生成，最终引发软骨破坏。这一发现挑战了传统认知，表明软骨下骨的病理改变可能是骨关节炎发病的关键启动因素。目前，关于骨关节炎初始病变起源于软骨、钙化软骨还是软骨下骨仍存争议，且软骨下骨与软骨之间的相互作用机制尚未完全阐明。

上海中医药大学附属龙华医院胡志俊等系统梳理了骨关节炎的流行病学特征、软骨下骨的生理结构与功能，详细阐述了骨关节炎进展中软骨下骨的病理变化规律，并重点解析了骨保护素（OPG）/核因子κB受体活化因子配体（RANKL）/核因子κB受体活化因子（RANK）、CXC基序趋化因子配体12（CXCL12）/CXC基序趋化因子受体4（CXCR4）两条多功能信号通路在软骨下骨病理及骨关节炎“自下而上”进展中的核心作用。

软骨下骨是关节结构的重要组成部分，包括软骨下骨板和骨小梁。软骨下骨板是紧贴钙化软骨的薄层皮质骨，富含血管和神经通道，为软骨提供结构支撑并参与物质交换；骨小梁位于骨板下方，呈多孔网状结构，具有代谢活跃、应力缓冲和营养供应的功能。正常生理状态下，软骨下骨通过成骨细胞、破骨细胞和骨细胞的协同作用维持骨重建平衡，与软骨共同构成“骨-软骨功能单位”，确保关节力学稳定。

骨关节炎进展中，软骨下骨经历了一系列的特征性病理变化。首先是早期微损伤：机械应力异常导致骨重建失衡，成骨细胞与破骨细胞无法协同工作。破骨细胞过度活化会使骨板变薄、孔隙率增加，骨小梁密度降低、结构破坏，出现微骨折，此阶段在磁共振成像（MRI）上可观察到软骨下骨微骨折的低信号表现（图1）。此阶段软骨形态学改变尚不明显，但软骨基质中蛋白聚糖减少，炎症因子和基质金属蛋白酶水平已显著升高。微损伤进一步发展为骨髓水肿样病变（SBMLs），表现为骨髓纤维化、血管异常和局部脂肪坏死，是骨关节炎进展的重要影像学标志，在磁共振T2加权脂肪抑制序列中呈现高信号区域（图2）。骨髓水肿样病变通过增加骨-软骨间物质交换通道，促进炎症因子和破骨细胞前体侵入软骨，加速软骨降解，并与骨关节炎疼痛密切相关。长期异常力学刺激下，骨髓水肿区域逐渐形成软骨下囊肿（SBCs），其内含血管、神经纤维和炎症因子，在磁共振T1加权像中表现为低信号囊性结构，周围伴骨髓水肿（图3）。晚期则出现软骨下骨硬化，骨小梁增厚、排列紊乱，导致关节应力分布异常，加剧软骨损伤。

图1 65岁女性膝关节骨关节炎的磁共振成像。（A）矢状位T1加权像显示股骨远端轻微软骨下骨塌陷，软骨下骨微骨折呈低信号（白色箭头）。（B）矢状位T2加权脂肪抑制像显示股骨远端同一病灶（白色箭头）

图2 62岁女性膝关节骨关节炎的磁共振成像。（A）矢状位T1加权像显示股骨远端弥漫性骨髓水肿，呈低信号（白色箭头）。（B）矢状位T2加权中间加权脂肪抑制像显示股骨远端同一病灶（白色箭头）。（C）冠状位脂肪抑制质子密度（PD）MRI显示股骨内侧髁负重区及胫骨前交叉韧带止点下方骨髓水肿（白色箭头）

图3 67岁女性膝关节骨关节炎的磁共振成像。（A）矢状位T1加权像显示胫骨近端低信号软骨下骨囊肿（黑色箭头）。（B）矢状位脂肪抑制质子密度（PD）MRI显示胫骨近端软骨下骨囊肿（黑色箭头），周围伴弥漫性骨髓水肿（白色箭头）。（C）冠状位T2加权中间加权脂肪抑制像显示胫骨近端软骨下骨囊肿，内部信号强度不均（黑色箭头），周围伴弥漫性骨髓水肿；关节内侧红色圆圈示骨赘形成

软骨下骨的病理变化受多条信号通路调控，其中，OPG/RANKL/RANK通路通过调控破骨细胞分化与活化参与骨吸收。骨关节炎中，机械应力使骨细胞和成骨细胞分泌RANKL增加，与破骨细胞表面RANK结合，激活NF-κB和MAPK信号通路，促进破骨细胞的成熟（图4）。同时，骨吸收释放的转化生长因子-β（TGF-β）诱导异常血管生成（尤其是H型血管），破坏软骨下骨微结构，引发骨硬化和囊肿形成。此外，CXCL12/CXCR4通路作为趋化因子通路，CXCL12通过与CXCR4结合，招募外周血中的破骨细胞前体至软骨下骨，激活ERK和p38通路，促进破骨细胞分化（图5）。此外，CXCL12可通过骨-软骨通道侵入软骨，诱导软骨细胞分泌基质金属蛋白酶，加速软骨基质的降解，并促进异常血管和神经的侵入，加剧了骨关节炎的病理进程。

图4 OPG/RANKL/RANK信号通路在骨关节炎进展中的作用

图5 CXCL12/CXCR4信号通路在骨关节炎进展中的作用

本综述系统阐明了软骨下骨在骨关节炎中的核心作用，提出“自下而上”的发病新模式，挑战了传统以软骨为中心的认知。研究揭示了软骨下骨病理变化与骨关节炎进展的密切关联，并明确OPG/RANKL/RANK和CXCL12/CXCR4通路是连接骨吸收、血管生成和软骨降解的关键调控节点。这些发现为骨关节炎早期诊断提供了潜在的生物标志物，并为靶向治疗指明了方向。未来针对软骨下骨细胞功能及相关信号通路的深入研究，有望为骨关节炎防治提供新策略。

原文信息

标题

Pathological progression of osteoarthritis: a perspective on subchondral bone

作者

Xuefei Li¹, Wenhua Chen², Dan Liu¹, Pinghua Chen¹, Shiyun Wang¹, Fangfang Li¹, Qian Chen¹, Shunyi Lv¹, Fangyu Li¹, Chen Chen¹, Suxia Guo¹, Weina Yuan¹, Pan Li¹, Zhijun Hu¹

机构

1. Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China

2. Research and Development Center of Chinese Medicine Resources and Biotechnology, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

通讯作者

Zhijun Hu

引用这篇文章

Xuefei Li, Wenhua Chen, Dan Liu, Pinghua Chen, Shiyun Wang, Fangfang Li, Qian Chen, Shunyi Lv, Fangyu Li, Chen Chen, Suxia Guo, Weina Yuan, Pan Li, Zhijun Hu. Pathological progression of osteoarthritis: a perspective on subchondral bone. Front. Med., 2024, 18(2): 237–257 https://doi.org/10.1007/s11684-024-1061-y

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-024-1061-y

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-024-1061-y

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

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