论文标题：Development of an Integrated CMUTs-Based Resonant Biosensor for Label-Free Detection of DNA with Improved Selectivity by Ethylene Glycol Alkanethiols

期刊：Engineering

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.12.015

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西安交通大学李支康、赵立波教授团队联合瑞士洛桑联邦理工学院 Sandro Carrara 教授等研究人员共同合作，在中国工程院院刊《Engineering》发表了题为 “Development of an Integrated CMUTs-Based Resonant Biosensor for Label-Free Detection of DNA with Improved Selectivity by Ethylene Glycol Alkanethiols”的最新研究成果。李支康、赵一鹤为文章共同第一作者，李支康、赵立波为通讯作者。该研究聚焦 DNA 无标记检测领域的技术瓶颈，深入探究了集成乙二醇烷硫醇的电容式微机械超声换能器（CMUT）互补金属氧化物半导体（CMOS）谐振生物传感器的工作机制，揭示其可通过铝电极功能化与 CMOS 电路集成，显著提升检测选择性与实用性，为生物传感技术的微型化、高效化发展提供了全新解决方案。

在生物传感技术领域，无标记检测因无需繁琐的共价标记探针过程、能避免标记物对生物分子结合位点的干扰，成为环境监测、医疗保健尤其是传染病诊断的重要发展方向。CMUTs凭借良好的微型化潜力与高性能特性，在CMOS生物传感平台开发中备受关注。然而，传统CMUTs生物传感器面临功能化效率低、生物分子易聚集、缓冲液串扰干扰，以及对外部高压电源依赖等问题，严重限制了其实际应用场景的拓展，尤其是在便携化检测设备中的推广。

为解决上述瓶颈，研究团队创新性地提出将CMUTs与CMOS前端接口集成，并结合乙二醇烷硫醇自组装单层（SAM）技术，构建了一款高选择性的谐振生物传感器。该传感器的核心设计在于两方面：一是通过CMOS工艺实现片上高压供电与频率监测，无需外部高压设备；二是利用乙二醇烷硫醇在铝电极表面形成均匀自组装单层，显著提升生物功能化的特异性。

图1 一种新型基于CMUTs的无标记生物传感器的示意图，该传感器采用Al电极用于检测单链DNA（ssDNA）寡核苷酸。

在传感器结构与工艺设计上，研究团队首先通过分析不同单元半径下塌陷电压与谐振频率的变化趋势，对 CMUT 单元半径进行优化设计，最终采用低温（350℃）直接键合技术制备了工作频率为 2 MHz 的 CMUT 阵列，兼容 CMOS 工艺，有效降低了器件制备成本与复杂度。阵列包含两种规格的圆形单元：A 型单元半径 60 μm，组成 30 × 30 阵列；B 型单元半径 70 μm，组成 20 × 20 阵列，芯片整体尺寸控制在 4.7 mm × 4.7 mm。同时，团队基于台积电 0.18 μm 高压双极型–CMOS–双扩散金属氧化物半导体（BCD）工艺，开发了专用集成电路（ASIC），芯片面积仅 4 mm²，可在标准 1.8 V 电源下实现片上 20 V 高压升压，连续工作模式下总功耗低至 3.8 mW，大幅提升了传感器的便携性与实用性。

为验证传感器性能，研究团队通过多种先进表征手段展开实验。首先对 CMUTs 传感器进行性能表征，包括顶部电极布局、单元截面结构、元素分布及电学特性等。结果显示直接黏接技术确保了制造过程可靠，五元件 LEM 拟合谐振区域测量特性的相对误差仅 0.314%。随后，通过扫描电子显微镜（SEM）观察 SAM 处理前后 CMUTs 表面形貌变化。证实乙二醇烷硫醇成功在铝电极表面形成均匀自组装单层，解决了传统铝电极 CMUTs 生物功能化困难的问题。

在选择性与检测性能验证方面，研究团队通过荧光显微镜观察不同浓度下杂交荧光标记的ssDNA 结合情况。结果显示在 100 μmol·L^-1浓度下，互补DNA 的荧光面积比达40.40% ± 12.51%，而非互补DNA 仅为 0.10%±0.05%，证明传感器选择性显著提升。同时，对基于CMUTs的生物传感器电学特性进行测试。实测结果表明，该传感器在1~100 μmol·L^-1浓度范围内，检测灵敏度达 7.943 × 10-3 μmol·L^-1·Hz^-1，质量检测灵敏度高达 0.061 fg·Hz^-1·μm^-2，检测限为 6.243 μg·mL^-1，且在干燥条件下即可实现稳定检测，避免了溶液环境对检测结果的干扰。

研究团队指出，该传感器的创新点不仅在于首次将乙二醇烷硫醇应用于 CMUTs 铝电极功能化，更在于实现了 CMUTs 与 CMOS 电路的高度集成，为全片上 DNA 生物传感技术发展奠定了基础。未来，研究团队将进一步优化传感器性能，通过晶圆键合与硅通孔（TSV）工艺提升集成度，减少电路噪声；同时改善晶圆键合可靠性，降低残余应力，提升 CMUT 单元振动一致性，推动该技术在临床诊断、环境监测等领域的实际应用，为 DNA 无标记检测提供更高效、便携的解决方案。

论文信息：

Zhikang Li, Yihe Zhao, Gian Luca Barbruni. Development of an Integrated CMUTs-Based Resonant Biosensor for Label-Free Detection of DNA with Improved Selectivity by Ethylene Glycol Alkanethiols. Engineering. 2024, 41(10): 231-241. DOI: 10.1016/j.eng.2023.12.015

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