论文标题： Bidirectional Causality Between Immunoglobulin G N-Glycosylation and Metabolic Traits: A Mendelian Randomization Study

期刊：Engineering

作者：Xiaoni Meng, Weijie Cao, Di Liu, Isinta Maranga Elijah, Weijia Xing, Haifeng Hou, Xizhu Xu, Manshu Song, Youxin Wang

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2022.11.004

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代谢综合征是一组普遍存在的由多因素引起的代谢紊乱性疾病，主要包括肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压等。这些机体状态之间存在一定的联系，并共享潜在的调节因子、机制和通路。代谢紊乱是心血管疾病、脑卒中和癌症等致死性疾病的重要风险因素。这加剧了全球公共卫生问题，并加剧了相关致死性疾病的全球负担。然而，代谢紊乱的分子机制尚不完全清楚，因此，探索代谢特征的发病机制对于预防和干预代谢紊乱具有重要意义。

澳大利亚伊迪斯科文大学宋曼殳研究团队、首都医科大学北京市临床流行病学重点实验室王友信研究团队在中国工程院院刊《Engineering》2023年7月刊发表了题目为“免疫球蛋白G N-糖基化与代谢特征之间的双向因果关联——一项孟德尔随机化研究”的研究性文章，进行了一项双向孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析，整合了代谢特征/免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）N-糖基的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）和IgG N-糖基-数量性状基因座（quantitative trait loci，QTL）/代谢-QTL数据，以评估东亚人群IgG N-糖基化与代谢特征之间的因果关系。文章进一步揭示了复杂性状的遗传易感性机制，并探索了IgG N-糖基化的调控机制。研究结果可能为针对代谢状态或疾病的糖医学发展提供一定的依据，并有助于从预测、预防和精准医学的角度促进即时的健康生活方式干预和治疗决策。孟晓妮、曹维杰、刘迪为共同第一作者。

图. 在双向单样本和两样本MR分析中，每个表型进行MR分析纳入的SNP的数量。（a）正向MR分析；（b）逆向MR分析。

文章表明，在正向MR分析中，通过整合IgG N-糖基-QTL遗传变异与GWAS数据和代谢特征进行分析，分别发现59个[包括影响体质指数（body mass index，BMI）的9个IgG N-糖基（GP1和GP7等）和影响空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）的7个IgG N-糖基（GP1和GP5等）等]和15个[包括影响BMI的5个IgG N-糖基（GP2和GP11等）和影响FPG的4个IgG N-糖基（GP1和GP10等）等]由遗传决定的IgG N-糖基在单样本和两样本MR研究中与代谢特征存在因果关联（全部P < 0.05）。值得注意的是，由于QTL在暴露因素上显示出稳定的效应，文章的双向MR分析整合了GWAS和QTL数据，受到偏倚影响的可能相对较小，并且使用多个独立的QTL变异作为IV可能增加了暴露因素（即IgG N-糖基或代谢特征）方差解释的比例。然而，文章也存在一些局限性，研究结果应该谨慎解释。首先，根据欧洲人群的最新研究，人们不可避免地担心单样本MR分析中的小样本量可能会削弱IgG N-糖基化遗传关联的检测。不可否认，单样本MR和两样本MR各自具有其优势和局限性。因此，文章同时进行了单样本和两样本MR分析以确认目前的研究结果，并发现单样本和两样本MR分析的结果互为补充，表明结果是可靠的。

文章指出，与以往部分研究相比，本文的统计功效也是可接受的，在单样本和两样本的正向MR分析中的功效分别为82.56%和71.42%，在单样本和两样本的逆向MR分析中的功效分别为87.77%和46.87%。单样本MR分析中使用的IgG N-糖基-QTL 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）数量（n = 1167）比两样本MR分析中使用的数量（n = 348）更多，这可能导致单样本MR研究的统计功效大于两样本MR研究。其次，由于IgG N-糖基-QTL的样本量有限（n = 536），在单样本MR分析中采用了相对宽松的阈值（即1 × 10⁻⁵）进行IV的选择，这可能导致因果估计存在偏倚，特别是弱IV偏倚。为了减少弱IV的影响，文章还报道了MR稳健调整轮廓评分法（MR robust adjusted profile score，MR.RAPS）的结果，以使结果更加稳健。最后，文章使用的研究数据来自北京首都医科大学宣武医院和Biobank Japan，分别是基于社区的调查和基于患者的队列研究。这些数据的选择可能导致在纳入本文的研究对象时存在潜在的选择偏倚，可能在一定程度上会影响研究结果的准确性。

文章信息：Xiaoni Meng, Weijie Cao, Di Liu, Isinta Maranga Elijah, Weijia Xing, Haifeng Hou, Xizhu Xu, Manshu Song, Youxin Wang. Bidirectional Causality Between Immunoglobulin G N-Glycosylation and Metabolic Traits: A Mendelian Randomization Study [J]. Engineering, 2023, 26(7): 74–88.

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原文链接：https://www.engineering.org.cn/engi/EN/10.1016/j.eng.2022.11.004

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