近日，新加坡国立大学赵宇教授和天津大学福州国际联合学院杨彬淼团队通过借氢反应实现对烯丙醇的动态不对称双胺化，高效构筑具有两个不相邻立体中心的手性四氢苯并二氮杂卓类杂环化合物的研究成果。2024年9月21日，该研究成果以“Dynamic Asymmetric Diamination of Allylic Alcohols through Borrowing Hydrogen Catalysis: Diastereo-divergent Synthesis of Tetrahydrobenzodiazepines”为题，发表在Angew. Chem. Int. Ed.期刊上。文章的第一作者为天津大学福州国际联合学院博士研究生刘玉峰，通讯作者为赵宇教授和杨彬淼副研究员。

烯丙醇是极具应用价值的多功能合成砌块，目前已广泛应用于多类手性结构单元的制备研究。其中最经典的策略是以烯丙醇为烯丙基前体，通过金属催化的不对称烯丙基取代反应实现各类手性烯丙基结构单元的高效合成并展示出了巨大的工业实用性。同时通过对烯丙基双键的对映选择性官能团化也是烯丙醇不对称转化的重要策略之一。除此之外，通过原位将烯丙醇氧化成相应的α,β-不饱和醛/酮，再经共轭加成及还原获得相应的手性醇类化合物是近年来报道的又一全新策略（图1a）。该策略利用借氢反应将烯丙醇转化成α,β-不饱和醛/酮后利用双键反应性的转变从而实现手性醇的合成。但是到目前为止并未报道有效的方法实现烯丙醇类化合物的双官能团化，特别是通过双官能团化构筑多手性结构单元（图1b）。

图1

新加坡国立大学赵宇教授团队长期从事不对称借氢反应研究，通过对借氢反应的深入探索实现了一系列基于借氢反应的醇不对称转化构筑多种手性胺类化合物、手性醇类及手性氮杂环类化合物（Chem. Soc. Rev. 2023, 52, 5541-5562；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 5007-5016；Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202212528；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20689-20694；Nat. Commun. 2021, 12, 5035；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 18599-18604 ；ACS Catal. 2020, 10, 9464-9475；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 11384-11389；Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 14082-14088；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7176-7180；ACS Catalysis, 2017, 7, 93-97；J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4944-4947；Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1399-1403; CCS Chem. 2024, DOI: 10.31635/ccschem.024.202404559）。基于团队在不对称借氢领域的研究基础，作者认为烯丙醇可作为一类多官能团结构单元，通过借氢反应的介入利用串联反应实现两个不相邻立体中心的1,3-二官能团结构单元的构筑。

近日，新加坡国立大学赵宇教授和天津大学福州国际联合学院杨彬淼团队通过借氢反应实现对烯丙醇的动态不对称双胺化，高效构筑具有两个不相邻立体中心的手性四氢苯并二氮杂卓类杂环化合物的研究成果（图1c）。

作者以外消旋烯丙醇1a和邻苯二胺2a为模型底物对反应条件进行了系统优化，通过溶剂筛选发现，溶剂对产物的非对映选择性有非常重要的影响，当使用1,2-二氯乙烷（DCE）为溶剂时优先得到产物3a，而当以氟苯为溶剂时得到的主要产物却是其非对映异构体4a（图2 entry 15 and entry 16）。

图2

在最优条件下，作者先以DCE为溶剂进行反应的普适性探索。结果表明反应具有很好的底物兼容性，烯丙醇底物R1不论是各种电性的芳基、杂芳基及烷基都可以以良好的收率及良好到优异的对映选择性及非对映选择性得到相应的产物（图3a）。此外，作者发现当使用氮取代邻苯二胺时，反应所得产物具有极高的非对映选择性（all dr> 20:1）及优异的对映选择性（图3b）。

图3

当以氟苯为溶剂进行反应普适性研究时，同样可以以较好的非对映选择性及优异的对映选择性得到相应的产物4（图4）。

图4

为探究反应的本质，作者做了一系列对照实验。实验结果显示，不论是缺少手性磷酸还是缺少金属铱催化剂，反应体系都无法监测到双胺化产物3或4的生成（图5）。

图5

当使用烯丙醇14为底物时，所得产物只有10% ee，而使用烯丙醇16为底物时可以以86% ee得到目标产物。

图6

同时，作者还制备出可能的消旋亚胺中间体18，在手性磷酸的作用下加入苄硫醇，结果显示有大量的开环硫代产物19生成，这说明在该体系中，亚胺中间体18会发生retro-Michael反应。

图7

基于上述控制实验作者认为该反应的可能机理是烯丙醇先氧化成相应的α,β-不饱和酮11，随后与邻苯二胺反应生成亚胺中间体Int-I，该中间体通过aza-Michael反应得到中间体18，同时18可发生retro-Michael反应回到中间体Int-I，其中一个18中间体优先发生亚胺还原得到相应的产物，从而实现基于动态动力学拆分的不对称还原。

图8

作者通过铱/CPA催化的借氢胺化/氮杂-Michael串联反应，通过动态动力学拆分过程实现了对处消旋烯丙醇的一锅法双胺化，高效制备具有1,3-含氮立体中心的四氢苯并二氮杂卓类化合物。同时通过改变反应溶剂可以选择性地获得顺式产物或反式产物，为该类结构单元在药物等领域的应用提供基础。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202410351