作者:黄波等 来源:《美国科学院院刊》 发布时间:2024/3/5 16:48:17
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黄波团队在记忆性T细胞形成机制研究方面获新进展

 

3月4日,中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队在PNAS杂志在线发表了一项有关记忆性T细胞形成机制方面的研究成果。研究揭示了芳香烃受体(AhR)在调控记忆性T细胞形成中的关键作用,以及早期效应性CD8+T细胞是如何受AhR调控而分化记忆性T细胞的具体分子机制。

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CD8+T细胞记忆的形成与维持是疫苗保护、肿瘤免疫治疗和机体抗病毒感染的核心。CD8+初始T细胞在受到抗原刺激后分化为效应性T细胞,当抗原被清除,95%以上效应性T细胞走向死亡,但小于5%的效应性T细胞转化为长寿命的记忆性T细胞。

但长期以来,有关记忆性T细胞的分化起源问题一直是领域内的困惑,有关T细胞记忆形成机制依然不清。

为此,研究人员通过AhR敲除小鼠的感染模型发现,AhR的缺失并不影响CD8+效应T细胞的增殖和功能,但对CD8+记忆T细胞分化形成产生损伤。研究发现在T细胞激活早期,T细胞受体(TCR)信号激活后,迅速诱导活性氧(ROS)的生成,而ROS通过Nrf2依赖性途径迅速上调早期CD8+效应T细胞中AhR的表达,然而随着T细胞的持续活化增殖,AhR的表达和激活快速下调。

早期效应性T细胞根据其表面CD127和KLRG1的表达可分为记忆前体细胞MPECs  和终末效应前体细胞SLECs。研究团队进一步发现,随着T细胞持续活化分裂,SLECs中HIF-1α表达逐渐升高,与AhR竞争配体HIF-1β,进而降低AhR的表达及活性,最终在病原菌被清除后快速死亡。

相反,MPECs中AhR持续高表达,研究揭示了MPECs自分泌IL-2通过STAT5-TPH1-5HTP信号通路进一步维持AhR的表达与活性。AhR的持续表达竞争性结合HIF-1β拮抗HIF-1α,推动T细胞由糖酵解向脂肪酸氧化代谢模式的转变,促进记忆性T细胞的形成和长期存活。

黄波表示,该研究破解了小于5%的效应性T细胞是如何通过具体分子途径分化为记忆性T细胞这一长期困惑领域的难题,揭示了AhR这一特殊转录因子在记忆性T细胞分化发育的关键作用,这对于当前T细胞为核心的肿瘤免疫治疗具有重要理论和实际意义。(来源:中国科学报 张思玮)

相关论文信息:https://doi.org/10.1073/pnas.2317658121

 

 
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