论文标题：On electrostatic interactions of adenosine triphosphate–insulin-degrading enzyme revealed by quantum mechanics/molecular mechanics and molecular dynamics

期刊：Quantitative Biology

作者：Sarawoot Somin, Don Kulasiri, Sandhya Samarasinghe

发表时间：12 August 2024

DOI： https://doi.org/10.1002/qub2.61

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阿尔茨海默病（AD）已成为威胁人类健康的慢性疾病之一。为了预防或减缓AD，必须在其早期进行治疗和药物干预。许多研究表明，淀粉样β肽(Aβ肽)在AD的发展中起着重要作用，它们是大脑正常代谢淀粉前体蛋白的产物，其异常聚集会阻碍突触中的神经递质传递，从而引起神经退行性疾病。胰岛素降解酶（IDE）可以帮助降解Aβ肽并促进Aβ清除。但在AD早期阶段，IDE可能会被损失，从而导致Aβ肽的聚集，加速AD进展。而三磷酸腺苷（ATP）在Aβ清除中充当IDE的负调节因子。ATP与IDE的相互作用会导致后者的构象发生变化，从而降低Aβ清除的活性。为了抑制ATP相互作用，AD药理学干预的药物设计需要在分子和量子水平上深入了解ATP-IDE相互作用。

近日，来自新西兰林肯大学的Don Kulasiri团队在Quantitative Biology期刊上发表了一篇题为“On electrostatic interactions of adenosine triphosphate–insulin-degrading enzyme revealed by quantum mechanics/molecular mechanics and molecular dynamics”的文章，文章成功采用量子力学/分子力学（QM/MM）计算模型，探索了ATP和IDE之间的静电相互作用，并在不同温度下进行分子对接（MD）模拟，识别IDE的灵敏性和热稳定性。本文提出的一种使用QM/MM和MD混合的计算模型，可以在分子和量子水平上探索ATP和IDE之间的关系。

全文概要

本文提出了一种使用QM/MM和MD混合的计算模型，在分子和量子水平上探索ATP和IDE之间的关系（图1）。

图1. 计算模型框架

作者首先进行了10个ATP构象的分子对接，并基于经典力场能量计算，选择了与IDE结合自由能最低的构象，为后续的QM/MM最小化和MD模拟准备了初始结构。随后作者通过QM/MM最小化，生成了ATP与IDE相互作用的构象，揭示了ATP与IDE之间的静电相互作用，包括氢键和静电吸引相互作用。

作者利用Hirshfeld表面方法分析了ATP与IDE残基之间的邻近性，发现Asp385和Lys530残基与ATP的邻近性最高，表明它们可能在ATP与IDE的相互作用中起关键作用。通过MoPro软件包计算了相互作用的拓扑性质和能量，发现ATP与IDE残基之间的强相互作用具有部分共价键的特征。使用均方根波动（RMSF）值来表征IDE残基在不同温度下的局部变化，发现Ser576和Lys858残基区域在热休克温度下可能是热敏感区域，而Asp385、Glu387、Lys530和Lys532残基区域在热休克温度下可能是热稳定区域。

以上结果表明， Aβ肽与IDE的活性位点结合可能会影响ATP与IDE在变构位点的亲和力和稳定性。尽管Aβ肽的结合导致IDE结合域的许多残基失去了与ATP的静电相互作用，但Asp385和Lys530残基由于其高亲和力而保持稳定。此外，Asp385、Glu387、Lys530和Lys532残基在热休克温度下也表现出热稳定性，而Ser576和Lys585残基区域则是热稳定性受损的区域。这些发现为药物设计提供了深入的理解，有助于开发IDE的变构激活剂/抑制剂。

QB期刊介绍

Quantitative Biology （QB）期刊是由清华大学、北京大学、高教出版社联合创办的全英文学术期刊。QB主要刊登生物信息学、计算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的最新研究成果和前沿进展，并为生命科学与计算机、数学、物理等交叉研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交叉学科期刊品牌。

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