作者:E.Antonio Chiocca 来源:《自然》 发布时间:2024/1/4 10:03:10
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溶瘤病毒疗法在后期试验中获得罕见成功

 

溶瘤病毒疗法曾被吹捧为癌症治疗的下一个重大事件,但它一直令人失望,不停地在临床试验中失败。不过,近日,这种非传统癌症疗法在一项小型3期临床试验初步结果中显示出积极的疗效。数据显示,美国CG Oncology公司开发的一种溶瘤病毒消除了66名对主流治疗无效的膀胱癌症患者中64%的肿瘤。

在一项临床试验中,基因修饰的腺病毒与这些缩小的膀胱肿瘤相似。

图片来源:DAVID GREGORY AND DEBBIE MARSHALL

不过,该临床研究随访期仅为6个月,还需要进行更多研究。但美国路易斯安那州立大学医学中心的外科肿瘤学家Omeed Moaven表示,即使是第三阶段的阳性结果也足以“撼动溶瘤病毒的世界”。如果这些早期数据中显示的前景得到证实,这种溶瘤病毒可能成为美国第二种获得监管批准的病毒,这将是一个里程碑,对目前正在进行的数十项其他试验来说是个好兆头。试验成功也将证明设计病毒对肿瘤进行免疫攻击而不仅仅是直接攻击恶性细胞的策略是正确的。

美国亚利桑那州立大学的病毒学家Grant McFadden说,这些病毒通常是良性变种,如单纯疱疹病毒和腺病毒,经过修饰使其更安全、更有效,可以在肿瘤细胞中繁殖,但不能在健康细胞中繁殖。

病毒剂量在动物研究中效果很好,有时达到100%的治愈率。但经过70多年在世界各地的临床试验,只有一种针对晚期黑色素瘤的改良型单纯疱疹病毒1型(HSV1)T-VEC表现良好,足以获得美国食品药品监督管理局的批准。其他3种溶瘤病毒在美国以外的国家也获得了批准,最近一种治疗神经胶质瘤的药物于2021年在日本获得批准。

加拿大阿尔伯塔大学的病毒学家Mary Hitt列举了临床试验失败的原因——起初,每个人都担心不安全,因此,许多试验使用的是虚弱的病毒,效果不佳。另一个问题是研究人员不了解溶瘤病毒是如何工作的。

美国匹兹堡大学的免疫学家Greg Delgoffe说,科学家曾认为“这些病毒是直接杀死肿瘤细胞的灵丹妙药”。但通过动物研究和对临床试验中接受治疗的患者肿瘤样本的分析,研究人员意识到病毒本身能消灭相对较少的肿瘤细胞。相反,溶瘤病毒会刺激免疫系统,引发炎症,吸引T细胞等抗癌战士,破坏保护肿瘤的防御。

许多公司现在正试图将溶瘤病毒转化为治疗方法,90多项临床试验正在测试或即将开始。CG Oncolog开发的一种无害的腺病毒就是一个竞争者。该公司为其配备了一种基因,可以刺激受感染的癌细胞产生免疫刺激分子,促进T细胞的攻击。

在第三阶段的试验中,这种病毒在没有扩散到器官肌肉壁的癌症患者身上进行了测试。治疗开始后,医生每3个月对参与者进行一次评估。76%的患者在一次或多次检查中都无法检测到肿瘤,其中74%的患者肿瘤至少6个月内没有复发。

其他候选溶瘤病毒也可能很快就会有机会。例如,美国布莱根妇女医院的神经外科医生E.Antonio Chiocca和同事正在测试一种工程化的HSV1对抗胶质母细胞瘤,这种胶质瘤通常在不到两年时间内导致患者死亡。Chiocca团队使用了一种基因恢复的病毒版本,被设计成只在胶质母细胞瘤细胞中启动。研究人员在一项针对41名肿瘤复发的患者的1期试验中发现,这种版本是安全的。该病毒还允许T细胞侵入肿瘤。科学家在《自然》报道称,进入的T细胞越多,患者存活的时间就越长。

改善溶瘤病毒的另一个途径是将其与其他免疫疗法或化疗和放疗相结合。检查点抑制剂是显而易见的合作伙伴,因为它们阻碍了肿瘤关闭T细胞的机制。此前报道的一项1期试验中,美国丹娜法伯癌症研究院的医学肿瘤学家Ann Silk和团队给患有黑色素瘤的患者服用检查点抑制剂派姆单抗和柯萨奇病毒,这种病毒通常会导致儿童出现轻微的呼吸道症状。约47%的患者肿瘤缩小,而在单独使用派姆单抗的试验中,这一比例为42%。(来源:中国科学报 李惠钰)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41586-023-06623-2

 
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