作者:陈红等 来源:《自然—代谢》 发布时间:2023/6/24 18:17:04
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驻颜、疗疾、延寿,新陈代谢“遥控器”找到了

 

“最是人间留不住,朱颜辞镜花辞树。”

容颜常驻是无数人无法企及的梦想。然而,科学家发现,人类大脑中有个控制新陈代谢的“开关”,打开这一“开关”能减缓新陈代谢,从而在治疗疾病和延缓衰老方面发挥作用。

近日,美国圣路易斯华盛顿大学教授陈红团队发表在《自然-代谢》上的一篇论文,找到了打开人类大脑新陈代谢开关的“遥控器”。借助超声刺激下丘脑视前区(POA)神经元,研究人员成功诱导小鼠和大鼠进入“冬眠”状态。这意味着,人类离留住青春、顽疾治疗、延年益寿等“终极梦想”更近了一步。

超声波刺激大脑深部示意。受访者供图

提出超声波“遥控”神经元假想

“这项研究的亮点是通过超声波控制大脑神经元,使小老鼠进入低体温和低代谢的类蛰眠状态。我们在该类神经元中,发现了感受超声波的离子通道,进而解释了该技术的潜在机理。”陈红告诉《中国科学报》。

在自然界,冬季或食物匮乏时,有些动物能进入冬眠状态。它们会降低体温、减缓代谢速率和能量消耗,在不吃不喝的情况下度过数月。此外,还有些动物还能短期蛰眠(torpor)——进入一种低体温、心率和代谢率,同时抑制其他身体活动的暂时低能耗状态。

对人类来说,冬眠或蛰眠无疑是神秘而充满诱惑的。太空旅行、医疗健康,我们有太多重要场景,亟需拥有这种能力。

科学家对冬眠机制的认识也在不断刷新,最初人们认为冬眠由血液中的内源性成分引起。2020年,美、日科学家在《自然》杂志发表“背靠背”论文,指出在小鼠下丘脑的视前区找到调控蛰眠的特殊神经元,通过光遗传或化学遗传手段人工激活这些神经元,能使小鼠进入可逆的蛰眠或冬眠状态。

“看到《自然》这两篇论文的时候,我们很受启发。”该论文第一作者、圣路易斯华盛顿大学博士后杨垚亨对《中国科学报》说,“这证实了冬眠由下丘脑特定脑区所控制,相当于知道大脑里有这样一个控制冬眠的开关,就看我们能不能找到‘遥控器’去打开它。”

陈红团队长期致力于超声波研究,而超声波是目前已知唯一无损,可穿透人类颅骨,达到并对深脑区产生作用的物理波。

很快,一个用超声波“遥控”冬眠控制神经元的假想被提了出来。

超声诱导人工冬眠示意。受访者供图
 

发现关键的1℃,那条“大鱼”来得太突然

2021年初,陈红团队经过前期调研,正式启动该研究。他们的思路很明确:将超声波聚焦在控制冬眠的脑区,看能否引起实验小鼠的体温和代谢率变化。

一开始他们并无把握,而且当时新冠疫情吃紧,购置各种实验设备和材料很不方便,于是决定先用些简易设备进行预实验,看看方向是否正确。

2021年2月,研究人员网购了红外测温计等设备,搭建出一个简易系统开始预实验。

虽然有些前期准备和研究,但挫折还是不邀而至。

杨垚亨说,“前期调研发现,在小鼠控制冬眠的脑区,确实有可以感受超声波的蛋白质存在,所以我们觉得假设应该是成立的,但预实验的时候,却发现超声刺激似乎没什么作用。”

直到团队准备放弃的时候,杨垚亨突然发现自己犯了一个“低级错误”——没给小鼠剃毛。

预实验只是要验证一下想法,所以购买的红外测温计灵敏度较低。而鼠毛会将红外探测信号全部遮挡。

发现问题后,杨垚亨找出疫情期间自助理发用的电动剃刀,将小鼠麻醉并进行“剃度”,等小鼠清醒后立刻开始实验。

“当时就看到实验结果非常robust(强劲、明显)。我们一打开超声,小鼠体温马上降了1℃多,陈红老师和我们都非常兴奋。”回忆起那个关键时刻,杨垚亨的语气仍难掩兴奋,“因为、因为,怎么说好,我们第一次看到这么robust的结果,而且是用一种无损的方式,远程控制小鼠进入这样的状态。”

方向虽然已经明确,但通向目标的路依然艰辛。实际上,陈红团队长期在超声波研究领域开疆拓土;杨垚亨也在这个领域深耕细耘了10年。

从灵感冒出,到开展预调研、预实验,再到幸运地观察到确定性结果。杨垚亨认为把握机会或抓住灵感就像捕鱼,而大脑的思绪就是大海,“我们平时接收很多信息,也会有很多新想法从思绪中溜走。而科研人员要做的是用很长时间来编织一张‘知识的渔网’,只有当这张网够大、够密时,才能捕捉到灵感的‘大鱼’”。

陈红(前右)团队。受访者供图

从小鼠到大鼠,离人类冬眠更近一步

实验中,该团队将超声发射装置与自动化系统结合,构建出一套闭环反馈装置:一次发射持续10秒超声波脉冲,可使小鼠核心体温下降3℃至4℃,心率减慢47%,氧气消耗量明显下降,它们的行为也变得不活跃。与此同时,这些小鼠的代谢途径也发生改变:从利用碳水化合物和脂肪来产热,转变为仅用脂肪,这说明小鼠已进入低能耗的蛰眠状态。

90分钟后,小鼠体温逐渐回升,一旦达到34℃,小鼠蛰眠状态阈值,装置会再次发射超声波脉冲。就这样,小鼠可以一直保持低体温、低代谢状态。

实验持续进行了24小时,在此期间,小鼠的体温始终在32.95?±?0.45?℃,且没有出现生理损伤或异常。

“目前我们没有做更长时间的实验,主要原因是这套装置是个可穿戴式小头盔,套在小鼠脑袋上发射超声波。但它需要一种凝胶状介质,这种介质暴露过久,会产生气泡使超声波衰减,所以没有进行更长时间的实验。”杨垚亨解释说。

完成小鼠实验后,研究人员又在大鼠身上展开了实验。

不过,问题来了。小鼠大脑中存在控制冬眠的神经环路,但大鼠几乎不会进入任何类似冬眠的状态,那么,它身上是否存在控制冬眠的神经环路呢?科学家并不清楚。

“我们其实面临一个基础科学问题,就是不知道大鼠在演化过程中是否保留了这些神经环路。”杨垚亨说,“如果不存在这样的神经环路,控制就无从谈起了。”

幸运的是,他们在后续研究中发现,即使不冬眠动物体内,该神经环路可能依然存在,只是它一直处于关闭状态。这为人类实现人工冬眠提供了可能。

“对比之前的文献,我们发现超声波诱导的人工冬眠状态,非常接近自然界动物的冬眠状态。”杨垚亨补充说,“但这只是观察到一系列小鼠身体指标变化,它到底有多接近自然冬眠状态,还需要进一步研究。”

杨垚亨。受访者供图

弄清机理,或可破解“终极问题”

发现小鼠和大鼠的冬眠现象后,研究人员急切想知道,这其中存在的机理。他们想搞清楚,大脑中到底哪个蛋白能感受超声波,并起到开关作用。

为此,该团队和生物信息学家、代谢领域的专家合作,用最新的生物技术进行细胞测序,把被超声激活的神经元细胞筛选出来,然后分析该细胞上所有的蛋白质RNA序列,检测到底是哪个蛋白或离子通道过表达。

这又是个艰难的历程。单细胞测序实验、数据处理、优化实验设计、排除干扰因素,这一连串工作犹如“大海捞针”。经过两年多努力,他们找到这种名为trpm2的蛋白质离子通道,确认其能感受超声波并激活神经元。

“知道人类是否有控制冬眠的神经信号通路,对科学研究来说非常关键。”陈红说,“如果人工冬眠在人身上可行,该超声技术可以通过延缓病人的新陈代谢和生命活动,为危重病患争取更多治疗时间,从而提高他们的生存几率。”

对于心肌梗死和中风等患者来说,发病时每分钟的抢救都关乎生死。如果能让患者进入类似冬眠的状态来延缓新陈代谢过程,就可以争取更多的生存机会。展望未来,人工冬眠甚至能让“绝症”患者长期处于低代谢状态,等待新药研发或医疗技术进步。

“这项聚焦超声技术是无创的,因此更容易进行临床转化,进而帮助我们解决这些终极问题。”陈红说。(来源:中国科学报 张双虎)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s42255-023-00804-z

 
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