作者:顾兵等 来源:《核酸研究》 发布时间:2023/12/28 10:14:55
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研究揭示细菌生物被膜形成新机制将解决耐药难题

 

近日,Nucleic Acids Research杂志发表了广东省人民医院检验科顾兵教授、刘晓晓副研究员一项题为“希瓦氏菌通过H-NS蛋白乙酰化降低氮代谢调控因子抑制生物被膜形成”的研究文章。该研究以细菌生物被膜形成机制为基础,发现了细菌全局调控因子H-NS调控生物被膜形成的新机制,有望从根本上解决细菌耐药难题。

细菌生物被膜形成机理与氮代谢调控通路(论文图式)

据统计,临床80%的感染性疾病难以清除的原因在于细菌形成生物被膜,生物被膜中细菌的耐药性可提高1000倍以上。按照现有发展趋势,至2050年,全球因微生物耐药问题每年将导致1000万人死亡(中国将占据100万)。而研制一种新型抗菌药物可能需要10~15年,花费超过10亿元。若对细菌生物被膜及耐药机理问题认识不清,将无法开发高效、针对性的抗菌药物,治疗失败或死于感染的人数将继续增加。

所谓的生物被膜(Biofilm)是由微生物(包括细菌、真菌等)在固体或液体表面形成的复杂而结构化的多层聚合物结构,这种被膜提供了一个三维环境,使其中的微生物细胞能通过共享基因传递耐药性,并通过物理阻隔使细菌在生物被膜内更难以被抗菌药物有效地清除。

“它就像是大量微生物聚在一起,共享抵抗能力,并形成保护圈,以至于抗菌药物无法发挥抑菌作用。”顾兵表示,生物被膜的形成过程复杂,涉及微生物代谢循环的改变、胞外物质的分泌、细菌附着等多种生物学过程。

而希瓦氏菌(Shewanella)可通过开放性伤口或创伤进入人体导致感染,希瓦氏菌在人体内形成的生物被膜,导致感染难以根除。刘晓晓副研究员团队前期研究发现希瓦氏菌温和噬菌体的“激活”可促进希瓦氏菌生物被膜的形成,细菌H-NS蛋白是调控温和噬菌体“沉默-激活”的关键。

然而,迄今为止,生物被膜中细菌氮循环代谢通路的改变至今仍不明晰。

该研究发现,希瓦氏菌H-NS蛋白的乙酰化可通过降低氮代谢关键调控因子glnA的表达,进而降低细胞内含氮物质的关键氨基酸--谷氨酰胺的含量,从而抑制生物被膜形成。细菌生物被膜的形成需要H-NS蛋白去乙酰化,才能使谷氨酰胺的合成通路处于“开启”状态,进而促进细菌生物被膜形成。

研究人员表示,此项研究有助于加深对细菌生物被膜细菌氮循环过程的理解,为开发高效清除细菌生物被膜的技术和方法提供科学依据。

据悉,刘晓晓为论文第一作者,顾兵为最后通讯作者,中国科学院南海海洋研究所王晓雪研究员为共同通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金委基础科学中心项目、国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划的资助。(来源:中国科学报 张思玮)

相关论文信息:https://doi.org/10.1093/nar/gkad1219

 
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