作者:郭霞等 来源:《先进科学》 发布时间:2023/11/8 9:56:49
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宫颈癌进程中代谢和免疫联合治疗潜在靶点获揭示

 

南方医科大学深圳医院郭霞团队与南方科技大学医学院张健团队、深圳市病毒肿瘤学重点实验室李欣团队合作,揭示了N4-乙酰胞苷(ac4C)修饰促进宫颈癌进程与免疫抑制的新机制。近日,相关成果发表于《先进科学》。

“ac4C修饰可能与人类多种疾病的发生发展有关,但其中机制尚未阐释十分清晰。”论文通讯作者郭霞表示,该研究揭示了NAT10(N-乙酰转移酶)介导的ac4C修饰通过促进糖酵解作用,增强了调节性T细胞在宫颈癌免疫微环境的浸润,并诱导了宫颈癌免疫抑制的发生,从而加速宫颈癌发展进程;通过抑制NAT10可与PD-L1阻断免疫治疗起到协同增效作用。

研究人员通过临床组织样本、动物和细胞水平的一系列实验,从组织芯片分析、细胞功能实验和分子机制三个不同层面阐述了NAT10介导的ac4C-RNA修饰在宫颈癌进展中扮演的“促癌”的角色。同时利用mRNA稳定性实验、acRIP-qPCR、NAT10突变载体的构建等实验阐述了NAT10通过ac4C依赖的方式使得FOXP1的翻译效率增强,且发现了FOXP1作为转录因子可激活糖代谢关键酶GLUT4和KHK的转录,最终导致宫颈癌细胞的糖酵解水平显著增加。

更重要的是,研究人员首次发现NAT10介导的ac4C修饰所导致的宫颈癌细胞糖酵解增强、乳酸生成的增加促进了调节性T细胞在宫颈癌免疫微环境的浸润,并诱导了宫颈癌免疫抑制的发生。并且,NAT10敲低与PD-L1阻断治疗的协同作用,通过降低宫颈癌细胞的糖酵解水平,减少乳酸的产生,改善肿瘤微环境中的免疫抑制,最终起到协同增效抑制了肿瘤的进展。

郭霞表示,该研究发现NAT10可作为宫颈癌进程中代谢和免疫联合治疗的潜在靶点,探索了抑制NAT10和PD-L1免疫治疗在宫颈癌进展中的协同治疗作用,提示宫颈癌治疗中靶向新型ac4C修饰具有很好的应用前景,为未来以NAT10为靶点的药物研发奠定了基础。(来源:中国科学报 朱汉斌)

相关论文信息:https://doi.org/10.1002/advs.202302705

 
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