作者:樊嘉等 来源:《自然—代谢》 发布时间:2023/1/4 9:52:58
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科学家绘制肝癌组织乳酰化修饰图谱

 

乳酸(lactate)是哺乳动物糖酵解代谢中的主要产物,在肿瘤、败血症、自身免疫性疾病等病理状态下显著增多,其生物学功能因肿瘤细胞中存在的“瓦伯格效应”(Warburg effect)而得到关注。2019年,美国芝加哥大学教授Yingming Zhao团队发现哺乳动物细胞内的乳酸可驱动形成新型组蛋白翻译后修饰(PTM)——赖氨酸乳酰化(Kla),进而发挥重要的基因转录调控功能,从而为乳酸的非代谢功能提出了全新见解。

作为糖脂代谢的关键器官之一,肝脏的多种病变与代谢异常相关。肝细胞癌(HCC)胞内因瓦伯格效应积聚的大量乳酸已成为临床特征之一。由此产生几个科学问题:肝癌组织中积聚的乳酸是否驱动形成乳酰化修饰?是否存在大量非组蛋白乳酰化修饰?乳酰化修饰如何影响肝癌的发生发展?

为探索、解决上述问题,中国科学院院士、复旦大学附属中山医院教授樊嘉与教授高强团队,联合科院上海药物研究所研究员黄河课题组,绘制了肝癌组织乳酰化修饰图谱,并开展了肝癌乳酰化功能研究。1月2日,相关研究成果以Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma为题,在线发表在Nature Metabolism上。

该研究共收集52位乙型肝炎病毒(HBV)相关HCC患者的癌与癌旁组织,开展了深入的乳酰化修饰组和蛋白质组分析,鉴定了9275个Kla位点和9140个蛋白质(图1)。其中,9256个乳酰化修饰位点位于非组蛋白上,表明该修饰除了转录调控,可能涉及更广泛的生物学功能。重要的是,对Kla修饰底物的分析结果表明该修饰影响参与重要代谢途径中的酶,包括糖代谢、三羧酸(TCA)循环、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核苷酸代谢,且这些代谢途径中蛋白质上较高的Kla水平与HCC的侵袭性临床特征和驱动突变密切相关。

图1.肝细胞癌组织乳酸化图谱绘制

科研团队结合临床数据深入挖掘乳酰化修饰组数据发现,在增殖亚型较强患者肿瘤组织中ATP代谢相关腺苷酸激酶2(AK2)的Kla水平较高、预后较差。此外,AK2乳酸化程度较高的患者更易出现肿瘤血栓,且其致癌信号通路上调、与肝脏特异性代谢相关途径和p53抑癌通路的下调,提示了AK2乳酸化与肝癌患者预后较差的潜在机制。为了进一步探究乳酸化AK2影响HCC的具体调控机制,该研究进行了一系列细胞水平实验。实验证实K28处的乳酸化抑制了AK2的激酶活性,导致细胞内能量紊乱,并促进HCC细胞的增殖、侵袭和转移(图2)。上述研究表明,Kla在调节细胞代谢中发挥重要作用,并可能通过异常代谢促进HCC进展。

图2.AK2关键乳酰化位点功能研究

该研究首次系统全面绘制了肝癌组织Kla底物图谱,揭示了Kla对肝癌细胞代谢具有广泛和关键的调节作用,并通过实验验证了Kla调控代谢相关蛋白功能,为HCC的病程进展和治疗干预提供了新见解。研究工作得到国家自然科学基金、上海市科技重大项目的支持。(来源:中国科学院上海药物研究所)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s42255-022-00710-w

 
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