作者:姜雪峰等 来源:《化学》 发布时间:2022/11/11 0:06:39
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天然产物全合成新思路

 

2022年11月10日,华东师范大学姜雪峰教授团队在Chem期刊上发表了一篇题为“Total synthesis of (+)-asperazine A: A stereoselective domino dimerization”的新研究。

该工作开发了一种新型的多米诺烯胺化学,突破了色胺化学不能实现的endo型氮杂季碳构建,并成功应用于4N二聚生物碱家族式全合成。

氮杂季碳中心广泛存在于天然产物和药物分子中,刚性而拥挤的空间结构赋予了其重要科学意义和潜在应用价值。对于合成化学家来说,氮杂季碳中心的构建一直是个难题,高立体选择性获得氮杂季碳骨架更是充满挑战。

图1:多米诺组装策略实现(+)-asperazine A全合成

华东师大姜雪峰课题组基于“氨基酸手性诱导烯胺化学构建天然产物”的理念,改变了色胺化学柔性侧链exo型手性诱导环境,运用环内刚性手性诱导endo型氮杂季碳,完成天然产物 (+)-asperazine A的全合成(图1)。

作者用DFT描绘了反应途径和endo/exo选择性(图2)。以N−I键合的25作为计算参考点(0.0 kcal/mol),从二聚体产物吉布斯自由能变(-52.8 kcal/mmol)来看是一个优势放热过程。亲电中间体25被另一单体中的烯胺进攻捕获来构筑C3−N1'键,生成exo型构象Int-1'能量上升14.1 kcal/mmol,而生成endo型构象Int-1能量下降12.0 kcal/mmol,26 kcal/mmol的能垒差促成了单一endo型产物的获得。而后异构的亚胺阳离子被分子内苯胺捕获关环得Int-2 (−20.5 kcal/mol),释放质子,触发重排为色氨酸骨架(Int-24l)。在能量上,关环后Int-3-endo-exoInt-3-endo-endo低5.3 kcal/mol,二者开环芳构化后均可得到二聚体4l。基于DFT优化的过渡态结构,使用了Multiwfn软件分析IGMH体系中的相互作用,发现苯环和烯胺的π−π堆积作用稳定了两个单体交叠排列前体和过渡态,而在exo构象中苯胺与五元环上手性酯基之间存在位阻排斥,因此只获得单一高选择性的endo构型二聚产物。

图2:DFT描绘反应途径和endo/exo选择性

由K. N. Houk提出和发展的形变/结合能-活化张力(distortion/interaction activation strain, DIAS)模型被用来进一步阐释endo/exo选择性(图3)。两个单体互相靠近时会产生形变能(蓝色和黄色),也会产生结合能(绿色),苯环和烯胺的π−π堆积作用大幅降低了反应能垒。三者运算所得的综合结果即为过渡态的整体能量,以红色标注。endo构型比exo构型低13.6 kcal/mol,因此获得单一endo构型产物。

图3:形变/结合能-活化张力(DIAS)模型

该研究所提出的“环内刚性手性诱导立体选择性烯胺化学”,改变了色胺化学柔性侧链诱导的exo型手性环境,获得了色胺化学不能实现的endo型氮杂季碳构建,完成了多米诺串联转化,为天然产物中氮杂季碳构筑带来了启发意义。(来源:科学网)

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.chempr.2022.10.021

 
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