论文标题：Integrating brain imaging endophenotypes with GWAS for Alzheimer’s disease (阿尔兹海默症中的脑成像内表型与GWAS结合研究)

期刊：Quantitative Biology

作者：Katherine A. Knutson, Wei Pan

发表时间：06 Aug 2020

DOI： 10.1007/s40484-020-0202-9

微信链接：点击此处阅读微信文章

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其特征是痴呆、β-淀粉样斑块和 tau 蛋白在神经元上的积累，以及脑部炎症和萎缩。全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了许多与阿尔茨海默病 (AD) 风险增加相关的遗传变异。这些易感位点可能通过大脑生理变化的组合间接影响 AD，这些神经病理学特征可通过磁共振成像 (MRI) 检测到。近日, 由美国明尼苏达大学Wei Pan教授课题组研究了具有遗传病因的脑成像衍生表型（IDP）对AD的影响，使用并比较了以下几种方法：双样本孟德尔随机化（2SMR），基于广义汇总统计的孟德尔随机化（GSMR），全转录组关联研究（TWAS）和适应性动力得分之和（aSPU）检验 。结果表明，基于多个相关SNPs的方法，如aSPU、GSMR和TWAS，比只利用独立SNPs的2SMR方法具有更好的统计功效。相关文章“Integrating brain imaging endophenotypes with GWAS for Alzheimer’s disease”发表在Quantitative Biology期刊上。

全文概要

作者首先介绍了常用的内表型统计研究方法的原理以及这些方法之间的联系。孟德尔随机化（MR）是一种常用的工具变量（IV）方法，其通过利用关于SNP-内表型和SNP-疾病关系的已知信息来检验可能的内表型-疾病因果关联。双样本孟德尔随机化（2SMR）通常使用来自内表型和疾病的独立GWAS汇总统计，以单个SNP作为IV来测试这种因果效应。2SMR模型的一个可能更强大的扩展是所谓的基于孟德尔随机化的广义汇总统计（GSMR）模型，这是一种基于广义最小二乘法的方法，允许并说明多个相关SNP之间的连锁不平衡（LD）作为IV。与MR方法类似，转录组广泛关联研究（TWAS）的方法旨在确定与复杂疾病有因果关系的遗传调控基因表达（或另一种内表型）。在TWAS中, 当许多遗传变异对疾病有相反的效应时, Sum检验会造成统计功效的损失, 这引出了一致性和统计功效更好的自适应总分（aSPU）测试。

作者使用2SMR、GSMR、TWAS/Sum和aSPU测试，整合了AD的GWAS汇总数据和1,578个可遗传的脑图像衍生表型（IDPs）作为内表型。目的是从候选IDPs中确定与AD相关且可能具有因果关系的IDPs, 同时比较上述方法的统计功效。

作者最终确定了35个与AD相关的IDPs，如下表。

在比较上述方法的统计功效时，作者根据三个边际SNP-IDP关联的显著性阈值，按照LD-clumping将突变纳入每个模型中。2SMR方法没有发现明显的IDP-AD关联。作者发现，较高的显著性阈值（即模型中更多的突变）下能检测出更多的aSPU-显著性关联，其中包括从Sum检验和GSMR中发现的所有关联。TWAS/Sum检验在不同阈值下的结果不太一致，这可以解释为当更多的中性SNP被纳入时，或者当正负SNP影响被抵消时，Sum检验统计中的信号可能被稀释。GSMR方法在最低的显著性阈值下识别了最少的关联，这可能是因为存在弱的IV, 而且数据违反一些IV假设。这些结果说明了基于多个相关SNPs的方法，如aSPU、GSMR和TWAS，比只利用独立SNPs的2SMR方法具有更好的统计功效。

Quantitative Biology期刊介绍

Quantitative Biology （QB）期刊是由清华大学、北京大学、高教出版社联合创办的全英文学术期刊。QB主要刊登生物信息学、计算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的最新研究成果和前沿进展，并为生命科学与计算机、数学、物理等交叉研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交叉学科期刊品牌。

《前沿》系列英文学术期刊

由教育部主管、高等教育出版社主办的《前沿》（Frontiers）系列英文学术期刊，于2006年正式创刊，以网络版和印刷版向全球发行。系列期刊包括基础科学、生命科学、工程技术和人文社会科学四个主题，是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群，其中13种被SCI收录，其他也被A&HCI、Ei、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录，具有一定的国际学术影响力。系列期刊采用在线优先出版方式，保证文章以最快速度发表。

高等教育出版社入选“中国科技期刊卓越行动计划”集群化项目。Frontier系列期刊中：13种被SCI收录；1种被A&HCI收录；6种被Ei收录；2种被MEDLINE收录；11种中国科技核心期刊；16种被CSCD收录。

中国学术前沿期刊网

http://journal.hep.com.cn