中国科学院微生物研究所高福院士研究组、施一研究组与澳大利亚昆士兰大学Paul R. Young及Daniel Watterson等研究人员，合作揭示了靶向黄病毒NS1蛋白广谱保护性抗体的作用机制。该研究于2021年1月8日在线发表于《科学》杂志。同期，美国加州大学伯克利分校Eva Harris、密歇根大学Janet L. Smith等研究人员合作在该杂志发表了类似的研究结果。

研究人员表示，目前尚无批准的黄病毒疗法，抗黄病毒疫苗的开发可能会受到抗体依赖性增强（ADE）的破坏。黄病毒非结构蛋白1（NS1）是一种有前途的疫苗抗原，且具有较低的ADE风险，但目前尚未作为广谱治疗性抗体靶标进行研究。

通过抗体1G5.3与来自登革热和寨卡病毒NS1蛋白的共结晶，中外研究团队提供了NS1抗体交叉反应的结构基础。1G5.3抗体可阻断与疾病相关细胞系中多种黄病毒NS1介导的细胞穿透，并且1G5.3的治疗应用可降低病毒血症并提高登革热、寨卡病毒和西尼罗河病毒小鼠模型的存活率。最后，研究人员证明1G5.3保护独立于效应子功能，并将1G5.3表位确定为广谱抗病毒发展的关键位点。

在美国研究人员的这项工作中，他们展示了与NS1特异性单克隆抗体2B7结合的全长登革热病毒NS1的三个晶体结构，其分辨率为2.89至3.96埃。这些结构表明，通过保护机制，NS1的两个结构域同时被拮抗。NS1翼结构域介导细胞结合，而β-梯结构触发下游事件，这是登革热、寨卡病毒和西尼罗河病毒NS1介导的内皮功能障碍所必需的。这些观察为2B7对NS1诱导的病理学保护提供了机制解释，并证明了一种抗体治疗多种黄病毒感染的潜力。

总之，这两种抗体均可与多种黄病毒NS1蛋白交叉反应。在黄病毒疾病的小鼠模型中，这些抗体可降低病毒血症并提高生存率。这两项工作均包含与抗体结合的NS1结构，从而有助于深入了解保护机制。

附：英文原文

Title: A broadly protective antibody that targets the flavivirus NS1 protein

Author: Naphak Modhiran, Hao Song, Lidong Liu, Cheryl Bletchly, Lou Brillault, Alberto A. Amarilla, Xiaoying Xu, Jianxun Qi, Yan Chai, Stacey T. M. Cheung, Renee Traves, Yin Xiang Setoh, Summa Bibby, Connor A. P. Scott, Morgan E. Freney, Natalee D. Newton, Alexander A. Khromykh, Keith J. Chappell, David A. Muller, Katryn J. Stacey, Michael J. Landsberg, Yi Shi, George F. Gao, Paul R. Young, Daniel Watterson

Issue&Volume: 2021/01/08

Abstract: There are no approved flaviviral therapies and the development of vaccines against flaviruses has the potential of being undermined by antibody-dependent enhancement (ADE). The flavivirus nonstructural protein 1 (NS1) is a promising vaccine antigen with low ADE risk but has yet to be explored as a broad-spectrum therapeutic antibody target. Here, we provide the structural basis of NS1 antibody cross-reactivity through cocrystallization of the antibody 1G5.3 with NS1 proteins from dengue and Zika viruses. The 1G5.3 antibody blocks multi-flavivirus NS1-mediated cell permeability in disease-relevant cell lines, and therapeutic application of 1G5.3 reduces viremia and improves survival in dengue, Zika, and West Nile virus murine models. Finally, we demonstrate that 1G5.3 protection is independent of effector function, identifying the 1G5.3 epitope as a key site for broad-spectrum antiviral development.

DOI: 10.1126/science.abb9425

Source: https://science.sciencemag.org/content/371/6525/190

https://science.sciencemag.org/content/371/6525/194