图1：全氟化合物上调HepG2细胞Paxillin蛋白磷酸化水平的分子机制 （来源：Yang et al. Arch. Toxicol. 2017, 91:1697–1707.）
中国科学院生态环境研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室郭良宏研究组在全氟化合物 (PFCs) 的分子毒理机制方面取得新进展，相关研究成果近日发表于国际著名毒理学期刊Archives of Toxicology。
PFCs是一类广受关注的新型有机污染物，具有高度的环境持久性和生物累积性。环境流行病学研究揭示了人体PFCs暴露与多种不良健康效应之间存在高度的相关性。动物实验表明，PFCs具有肝毒性、内分泌干扰作用、胚胎毒性、生殖毒性、神经毒性和潜在致癌性等。然而，目前对于PFCs的毒性作用机制还不明确。其原因之一是PFCs在生物体内的作用靶分子、分子起始事件 (MIE) 和有害结局通路 (AOP) 还未完全揭示。
郭良宏研究组长期从事于PFCs等新型持久性有机污染物的毒性效应与毒理机制研究。研究组针对PFCs的环境健康问题，从分子作用、细胞效应、活体效应、理论计算等不同层面，对PFCs毒性的分子机制进行了长期、系统的研究。其工作中研究了PFCs与三种甲状腺激素转运蛋白 HSA，TTR，TBG 和脂肪酸转运蛋白FABP的结合反应，以此评估了污染物对体内甲状腺激素和脂肪酸转运的潜在干扰效应(Arch. Toxicol., 2009; Environ. Sci. Technol., 2013a, Toxicol., 2016)。研究了PFCs与甲状腺激素受体TR的结合反应，在细胞内对TR介导信号通道的激活效应，揭示了低剂量暴露PFCs对模型生物非洲爪蟾甲状腺系统的干扰效应及其作用机制 (Arch. Toxicol., 2015)。研究了PFCs与过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(PPARγ)的结合反应，在细胞内对PPARγ介导信号通道的激活效应 (Toxicol. Appl. Pharmacol., 2014)。还建立了基于表面等离子体共振传感器的配体-受体相互作用研究方法，发现了雌激素受体与部分PFCs结合后的构象变化和激活效应 (Environ. Sci. Technol., 2013b)。以上这些研究结果对于明确PFCs的生物靶分子和起始分子事件，揭示PFCs 毒性作用的分子机制具有重要意义。
近期，研究组尝试寻找PFCs在生物体内未知的作用靶分子，以拓展PFCs的毒理机制研究。研究组通过电化学传感器筛选的方法，发现PFCs对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的活性具有显著的抑制效应。通过免疫共沉淀的方法，研究人员从PFCs暴露的HepG2细胞中抓取得到SHP2-PFCs 的复合物，直接证实了SHP2酶是PFCs在细胞中的一个新的作用靶分子。PFCs进入细胞后，能与SHP2酶结合并抑制其活性，导致该酶所催化的下游底物蛋白Paxillin的磷酸化水平异常上升。SHP2是一种非常重要的蛋白酪氨酸磷酸酶，参与多条信号通路的活化，在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及耐药等方面都发挥了重要的作用。PFCs与SHP2酶的结合抑制作用可能成为其分子起始事件，进一步干扰SHP2酶调控的后续正常生理过程，这有可能是PFCs产生毒性作用的机制之一。本研究为揭示PFCs毒性作用的分子机制提供了一种新的思路。
以上这些研究工作得到了中国科学院先导专项B和国家基金委项目的资助。（来源：科学网）
论文链接：
1. Arch. Toxicol. 2009: http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00204-008-0359-x
2. Environ. Sci. Technol. 2013a: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/es4026722
3. Environ. Sci. Technol. 2013b: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/es304030x
4. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2014: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X1400249X
5. Arch. Toxicol. 2015: http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00204-014-1258-y
6. Toxicol. 2016: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300483X16301779
7. Arch. Toxicol. 2017: http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00204-016-1836-2
