上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病研究所与南卡罗来纳医科大学等研究机构合作研究发现易感基因，与多种自身免疫疾病相关，为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及原发性干燥综合征等自身免疫疾病的治疗干预找到了新靶点。相关研究成果日前在线发表于国际学术杂志《自然遗传》（Nature Genetics）。

系统性红斑狼疮、类风湿关节炎以及原发性干燥综合征，都是复杂的自身免疫疾病，病因与发病机制尚未明确。系统性红斑狼疮死亡率高，是世界公认的难治病。类风湿关节炎，会造成肢体残疾，严重影响患者生活质量，对家庭和社会造成严重的经济负担。原发性干燥综合征，是一种常见病，因症状不被重视，易被漏诊或误诊。这些自身免疫性疾病，目前尚无根治的手段，主要利用激素和免疫抑制剂或者生物制剂等控制和缓解病情恶化，早期诊断和早期治疗对改善预后有积极意义。

从基因层面开展自身免疫疾病的机制研究，进而寻找到进行干预的有效靶点，这是近年来中外风湿免疫专家所关注的研究焦点。我们知道人类基因组中存在大量的单核苷酸多态性位点（SNP），其中一些位点只是遗传标签，对表型没有贡献，也就是说不是功能性位点。在疾病遗传学研究中，只有发现了功能性的疾病易感位点和易感基因，并阐述了其中的分子机制，才能为疾病的干预治疗提供有效靶点。作为国内最早建立、在风湿病及自身免疫病领域实力雄厚、享誉海内外的仁济医院风湿病临床诊治及研究中心，曾联合中科院上海生命科学院健康科学研究所、北大人民医院、南京医科大学、南卡罗来纳医科大学、美国UCLA大学、俄克拉荷马医学研究基金会等多个研究单位，利用免疫芯片发现系统性红斑狼疮（SLE）显著性相关易感位点rs73366469，由于该位点位于基因组非编码区域，基因表达相关性分析提示这个位点不是功能性位点。但是，由于该位点处于重复性多拷贝的复杂基因区域附近，无法使用高通量二代测序技术（NGS）找到于这个位点连锁的功能性致病位点，因而，研究人员始终无法锁定可以进行干预的致病位点，更无从研究致病位点的功能改变机制。

据悉，仁济医院风湿病研究所研究团队与美国南卡罗来纳大学研究团队经过多年通力合作，利用特异性长片段基因扩增测序的方法在该复杂基因区域终于发现了功能性遗传易感位点rs201802880，该位点位于NCF1的编码区。NCF1是NAPDH氧化酶（NOX2）复合物的一个亚基，该易感位点的突变型会造成NCF1蛋白的氨基酸改变，导致NAPDH氧化酶活性氧产量减少，从而参与疾病发生发展。更重要的是，他们发现该位点还与类风湿关节炎和原发性干燥综合征病人的遗传易感性相关。

仁济医院风湿病研究所所长沈南教授认为，这项研究在研究方法上，运用一代测序的方法发现功能性致病位点，弥补了二代测序技术的漏洞，为今后发现多基因复杂遗传性疾病的功能性致病位点提供了新的思路；此项研究更重要的价值在于找到了多种自身免疫病的关键疾病基因，为多种自身免疫性疾病的干预治疗提供了新的靶标。在临床方面，临床治疗中可以筛选和应用能够增加氧化酶活性氧产生量的新药，或者尝试应用具有增加氧化酶活性氧产生量功能的老药来特异性的干预治疗疾病。

据介绍，该项研究论文通讯作者为上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病科沈南教授以及美国南卡罗来纳大学Betty Tsao教授、赵健博士，第一作者为美国南卡罗来纳大学的赵健博士及仁济医院风湿病研究所马健阳。（来源：科学网 黄辛 唐元家 谭珊）