作者:Massimo Lopes 来源:《自然—结构与分子生物学》 发布时间:2012-3-9 14:39:49
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细胞“刹车”使药物治癌失效
 
近日来自瑞士苏黎世大学的研究人员在癌症研究中发现了一种可保护癌细胞耐受化疗的细胞刹车,基于这一研究发现他们可以验证出哪种药物治疗可能对癌症无效。相关研究成果发表在《自然—结构与分子生物学》(Nature Structural and Molecular Biology)杂志上,为推动开发出有前景的治疗奠定了分子基础。
 
尽管许多抗癌药物已在临床上使用了数十年,然而对于它们的作用模式却仍不清楚。新研究结果对过去认为的并通过实验支持的关于化疗药物拓扑异构酶(Topoisomerase)I抑制剂喜树碱(Camptothecin)及衍生物的作用机制提出了质疑。
 
问题:紧急细胞刹车制约了疗效
 
长期以来,top1抑制的毒性作用被归因为其造成了双链DNA断裂,导致了不可逆的DNA复制停滞。苏黎世大学分子癌症研究所Massimo Lopes教授领导的研究小组现在确定了癌细胞保护自身对抗Top1抑制剂引起的损伤的机制。利用电子显微镜,研究人员证实Top1抑制剂导致DNA复制过程中形成的复制叉发生了结构重建,形成了“反转”的复制叉,或“鸡脚(chicken-foot)”样的结构。复制叉的这种重塑为癌细胞提供了时间修复损害的DNA,因而能够防止不同程度细胞毒性染色体断裂。
 
Massimo Lopes 对研究结果发表评论说:“直到现在,假定的Top1抑制剂的作用机制可比作火车疾驰向一个障碍物,如果没有刹车就会不可避免地最终发生脱轨。我们现在发生了这种紧急刹车,细胞通过激活自身保护其耐受这些抑制剂。”对这一研究作出重要贡献的Arnab Ray-Chaudhuri表示:“由于发现了这一机制,我们现在了解了为什么这些药物化疗效果通常不如预期的原因。”
 
在很多年前科学家们就假定过这样的DNA结构的存在,然而目前只有Lopes的研究小组在人类细胞中证实了这一点。
 
解决方案:使紧急刹车失效
 
新研究发现揭示了一个有趣的巧合:近期作为新型癌症治疗潜在靶点引起广泛关注的,被证实与聚ADP核糖聚合酶(PARPS)重构有关的一个酶家族可以拉动这一紧急刹车。PARP抑制剂可以提高癌细胞对损伤DNA的不同药物包括Top1抑制剂的敏感性。新研究揭示了原因:PARP抑制剂阻碍了复制叉的反转,提高了Top1抑制剂引起的染色体断裂数。Massimo Lopes和他的研究团队因此为临床观察结果提供了清楚的分子基础,并为推动有前景的治疗铺平了道路。
 
Massimo Lopes的研究小组目前正在研究其他类型的化疗药物是否激活了相同或相似的机制,哪些细胞因子参与了这一分子“紧急刹车”。其目标是鉴别出这一机制不活跃的肿瘤,或通过药物抑制这一机制以改善化疗的效果。(生物通:何嫱)
 
 
 
 
 
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