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论文作者:沈旭等 期刊:《药物化学杂志》 发布时间:2009-4-29 13:33:54
发现抗幽门螺旋杆菌活性化合物
 
近日,中科院上海药物所在抗幽门螺旋杆菌药物研究方面取得重要进展,发现了一系列具有显著抗幽门螺旋杆菌活性的新化合物,其研究结果发表在最近一期美国《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)上。
 
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种螺旋状厌氧细菌,与慢性胃炎、胃粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等疾病的发生都关系密切。Hp感染了世界范围内一半以上的人口,也是目前唯一被确认为胃癌致病因素之一的细菌。脂肪酸是生物体内一类具有十分重要生理活性和生物学功能的物质。β-羟酯酰脱水酶(FabZ)是II型脂肪酸合成途径脂肪酸碳链延长循环阶段中的一个重要的酶,是抗菌药物设计的重要靶标。Hp感染目前主要采用联合用药,但由于易产生严重的副作用,或易产生耐药性,因此,需要寻找更有效的新型药物。
 
上海药物所沈旭课题组与蒋华良课题组合作,带领博士生张良和刘伟治通过高通量筛选技术发现两个HpFabZ小分子抑制剂,同时解析了HpFabZ和HpFabZ-抑制剂复合物的晶体结构,阐述了FabZ的催化和抑制机制。在此基础上,柳红研究员带领博士生贺凌燕等综合运用药物设计、有机合成、结构生物学和分子细胞生物学方法,发现了一系列具有显著抗幽门螺旋杆菌活性的新化合物。他们设计合成了两个系列的化合物,并测试了对HpFabZ的酶抑制活性,其中有五个化合物的半数抑制浓度小于2 μM,并测定了这五个抑制剂与HpFabZ复合物的晶体结构。为进一步提高活性,他们又针对抑制剂与酶复合物结构,运用组合化学集中库的方法设计了280个小分子,经虚拟筛选及类药性分析,选择了十二个化合物进行了合成和生物测试,结果有八个化合物有较好的活性,阳性率(hit rate)高达66.7%,其中一个化合物的半数抑制浓度为0.86 μM,活性是起始化合物的46倍。
 
这些研究成果具有重要的学术价值,为基于HpFabZ的药物设计提供了重要的信息,也为运用交叉学科技术进行药物发现研究提供了好的模式。(来源:中科院上海药物研究所)
 
(《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry),52 (8), pp 2465–2481,Xu Shen,Hualiang Jiang) 
 
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