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| 《细胞》08年11月最受关注的十篇论文 |
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《细胞》创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。《细胞》以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在《细胞》上。11月《细胞》前十名下载论文为：
美国冷泉港实验室5个不同的小组联合进行研究，在肝癌中发现了13种新的抑癌基因，研究小组的合作提供了大规模、快速、低花费的遗传筛选，在前期实验中成功发现13种新的抑癌基因。在癌症尤其是肝癌中抑癌基因很重要，经常会发现肝癌患者缺少了抑癌基因。
当发生DNA突变、染色体缺失等改变时抑癌基因带来的好处可能会丢失。Wigler小组几年前开发出一种高效基因测序技术，使得检测癌细胞中可能存在抑癌基因的缺失染色体片段成为可能。
研究人员检测了100名肝癌患者的缺失染色体片段，拼成了一段理论上最有可能存在抑癌基因的染色体片段。通过与正常人细胞中染色体序列的对比，研究辨识出了缺失染色体片段中的大约300个基因。研究小组采用了新的方法，通过RNA干扰技术（RNAi）来沉默特定基因，以辨识基因功能。这一方法与通常采用的研究手段不同，大大提高了时间效率。
研究最后确认了13种新抑癌基因，其中的大多数人们之前都没有意识到它们和癌症有关。论文通讯作者、冷泉港实验室教授Scott W. Lowe表示：“这些基因的性质不是非常明显，如果没有使用这一研究方法，我们是无法获知它们与癌症的联系的。这些基因的发现将增进我们对癌症的理解。”
衰老是人和动物都无法避免的生理过程，真核细胞在衰老的过程中基因组会变得失去稳定性，基因表达也会基因组的不稳定性而发生改变。研究发现，酵母细胞中的组蛋白脱乙酰基酶Sir2具有沉默转录子和稳定重复DNA的功效，但是，当细胞开始老化或是DNA断裂情况发生的时候，Sir复合物会失去原来的功能，变得不具有沉默基因的能力，并最终导致酵母失去自我增殖的能力，这是酵母老化过程中伴随发生的典型特征。
为了解哺乳动物是否具有相似的情况，研究者用小鼠胚胎干细胞来进行试验，结果发现SIRT1的功能与酵母的 Sir2相似，SIRT1具有抑制重复DNA片段各种基因表达的功能。当DNA发生断裂的情况时，SIRT1就会从基因组转座子上掉落，并重新定位促进 DNA修复，改变转录过程，这一情况在老化的细胞中同样会出现。如果增加SIRT1的表达量可有效保护基因组稳定性遭破坏的细胞维持活性，抑制老化带来的基因组转录变化。
所以说，DNA造到破坏可诱导SIRT1重新分配，并随之改变基因组的转录情况，改变蛋白的表达情况，这一机制可能是真核细胞在老化过程中一个保守的机制。
脑如何形成一次记忆？通常，我们的经历和相互作用会以某种方式在大脑中留下烙印，然而神经细胞究竟是如何改变它们的连接从而形成记忆，却一直是个未解之谜。如今，科学家表示，他们找到了将经历与认知联系起来的分子机制，而这一切似乎全部要归功于一台微小的分子发动机。
科学家相信，记忆的存储与一个名为长时程增强（LTP）的过程有关，该过程强化了神经细胞对之间的联系。神经细胞通过释放神经传递素——用于刺激周围“邻居”的受体——来进行交流，而LTP能够触发更多的受体聚集在接收细胞的细胞膜上，从而使其对于到来的信息更为敏感。
之前的研究表明，肌动蛋白和肌球蛋白——在肌肉收缩中扮演重要角色的两种蛋白质——在神经细胞的受体积聚过程中起到了关键作用。为了研究这种可能性，美国北卡罗莱纳州达勒姆市杜克大学医学中心的神经生物学家Michael Ehlers和他的同事，利用定时成像和生物化学方法，对小鼠的大脑切片进行了研究。这些试验显示，一个引入的信号能够触发大量的钙进入一个神经细胞。这些钙会激活一种肌球蛋白——肌球蛋白Vb，从而促使它获得储存在细胞深处的受体包，并将这些受体包带到神经细胞的信号位点，在这里，受体能够接收神经传递素，并参与LTP过程。
为证实肌球蛋白Vb的确是让认知过程变为可能的发动机，Ehlers和他的同事利用化学方法抑制神经细胞中的肌球蛋白Vb，这些细胞于是便无法产生LTP。研究人员在《细胞》杂志上报告了这一研究成果。Ehlers指出：“对于一个马达分子竟然能够解释大多数的膜传输过程，我们感到非常惊讶。事实上，它很可能就是形成记忆的‘发动机’。”
端粒逆转录酶延缓癌症抵抗性老鼠的衰老进程
端粒酶通过延长染色体端位上的着丝点，为大多数人类细胞提供了无限的增殖能力，否则染色体将受到损失并最终降低增殖能力。然而人们对端粒酶在有机体老化时所起的作用一直不甚了解，其中一部分原因就是端粒酶能够促使癌症的发生。为了绕开这个问题，文章作者在通过加强抑制癌症因子p53、p16和 p19ARF表达所建立的抗癌小鼠模型中，对端粒酶的组分之一端粒逆转录酶(TERT)的表达分析。在这种背景下，TERT的过量表达能够改善尤其是皮肤和小肠上皮的防御能力，并能产生一种推迟细胞系统老化的作用。这些研究结果表明在哺乳动物有机体背景下，端粒逆转录酶能够产生抗机体老化的作用。
N-酰基磷脂酰乙醇胺（N-acylphosphatidylethanolamines ，NAPEs）是在血脂中含量相对较丰富的物质，但是一直以来科学家们都不了解它的生理作用。
在本研究中，科学家们发现NAPEs其实是小肠在消化脂肪的过程中分泌的一种活性物质，在生理剂量下NAPEs具有降低食欲，抑制进食的功能，并且通过动物实验证实不会产生条件性味觉厌恶（厌食）情况。
并且研究者用C14同位素标记NAPEs，发现NAPEs越过血脑屏障进入大脑后，在下丘脑部集中起来，下丘脑部的NAPEs浓度升高，刺激神经抑制进食。这一结果表明，NAPEs可直接作用于中枢神经系统抑制进食。
研究者发现，NAPEs具有长效抑制进食和体重增加的功能。这意味着NAPEs和它的同系物可能成为肥胖治疗的新靶位。
骨髓造血干细胞是生物体内维持血细胞更新的重要细胞系。尽管，骨髓造血干细胞分化的频率很低，但是科学家们认为骨髓造血干细胞库常数星期更新一次，这表明骨髓造血干细胞很有规律地进入或是退出细胞周期。
在本研究中，科学家使用流式细胞计数技术（带有BrdU and histone H2B-GFP标签）鉴定出小鼠的休眠骨髓造血干细胞（dormant mouse bone marrow hematopoietic stem cells， d-HSC），表现为lin−Sca1+cKit+CD150+CD48−CD34− 。
用计算机模型预测得出结论，这些休眠的骨髓造血干细胞每145天自我更新一次，在它整个生命周期里共更新5次。休眠的骨髓造血干细胞具有多种自我更新的活性。在内环境维持稳定的情况下，休眠的骨髓造血干细胞继续保持休眠状态，当骨髓受到损伤或是在G-CSF的刺激下，骨髓造血干细胞又恢复自我更新的活力。分化出新的血液细胞维持内环境的稳态，活跃分化后的造血干细胞在生命周期内在此回归到休眠状态。
这些研究结果表明，骨髓造血干细胞一般处于休眠状态，只有出现造血压力的时候才会被激活，产生自我更新的能力。
生命起源于胚胎干细胞，生物的多样性来自于干细胞的多能性。胚胎干细胞的发育是一个复杂的生理过程，在胚胎干细胞的分化发育过程中受多个基因的调控，这一过程也一直是科学家们亟待了解的神秘过程。尤其是对胚胎干细胞的了解有助于了解人类疾病的发生发展机制。因此，干细胞发育与基因调节的关系就成为研究者不懈努力的方向。
研究发现，变异的组蛋白H2AZ在染色质功能的发育过程中是一个关键的调控因子，对基因表达等功能其重要的作用，但是人们却一直没有揭开H2AZ组蛋白的神秘面纱，究竟它是如何发挥作用，人们一无所知。
在本文章中，麻省理工和哈佛白头研究所的科学家将从基因组学的水平分析H2AZ，新的研究结果表明H2AZ的作用模式与PcG（Polycomb group）蛋白Suz12惊人的相似，它们是某些重要的基因的启动子蛋白。
细胞具有多能性，这是一种维持细胞自我更新以及产生三胚层衍生组织的能力。长久以来科学家们一直认为，干细胞多能性是一种单一的高阶基态，并且随着细胞分化的开始而逐步丧失。而在2008年10月31日出版的《细胞》上，来自美国麻省综合医院的Yu-Fen Chou等科学家认为，事实上存在多个这样的基态，每一个基态都具有自身独特的分子和生物学特性。
研究小组证明了干细胞能从一个态转化到另一个态，而以上过程很大程度上取决于细胞生长因子微环境。多能干细胞系（pluripotent stem cell line）能由囊胚产生，这一部分最终得到胚胎干细胞系（embryonic stem cell line，ES cell line），而另一部分多能干细胞来自于上胚层，这部分最终得到上胚层干细胞系（epiblast stem cell line，EpiSCs line）。而ES细胞以及EpiSCs细胞在结合维持其多能状态的生长因子时表现出极大的差异。这两种干细胞种类的分子以及功能上的差别证明，组织来源和生长因子环境或许对于决定干细胞类型非常重要。
内质网影响蛋白折叠功能的实时氧化还原测定
对内质网（ER）蛋白质折叠的破坏，能导致未折叠蛋白的堆积，从而引发其产生应答(UPR)。相反，UPR的减少可使ER未折叠蛋白接近负反馈回路。但是，由于无法测量到体内未折叠蛋白的浓度，所以无论UPR如何运作，都被认为是“ER的功劳”。因为ER氧化还原电位与氧化的蛋白折叠最相配，所以研究人员推断通过氧化还原量的检测，能够得知未折叠蛋白的积累量。为了验证这一想法，研究人员利用荧光蛋白技术，对ER氧化还原状态和单一细胞中ER的活动进行了动态监测。通过这些手段，专家们发现了不同的压力因素，包括实验性的和生理学上的，这些因素在当UPR强制内平衡控制失效时，能使ER蛋白被氧化。通过基因分析，研究人员揭示了等基因细胞群中氧化还原的异质性，并显示了ER蛋白折叠、修饰和质量控制系统功能间的联系。
Lrp5影响骨质的途径
Lrp5基因表达的缺失或增加影响着骨骼的形成，能够导致骨质疏松和骨质增生。虽然Lrp5被视为Wnt信号受体，但是β-蛋白的成骨细胞特定分裂不会影响骨骼的形成。相反的，作者为我们展示了，Lrp5能够抑制Tph1的表达。Tph1是十二指肠嗜铬细胞的限速酶。因此，降低血液羟色胺水平能够回复Lrp5缺陷小鼠的骨骼形成和质量。此外，肠Lrp5的特定激活或Tph1的灭活，能够增加骨质密度，繁殖卵巢切除后引发的骨质丢失。血清素通过Htr1b受体和磷酸化作用抑制成骨细胞的扩散。此项研究扩展了我们对骨质重建的了解，有助于对相关医疗方法的研究。（来源：生物通）