近年来，化学、生命科学和物理学的交汇处，频频孕育出改变研究格局的重要突破。比如，诺贝尔化学奖频频授予生命科学、物理学等领域从事跨界研究的学者，被学界形象地称为“理综式研究”。

北京时间1月17日，一项由中国化学家领衔的研究登上生命科学领域顶刊《细胞》。中国科学院化学研究所（以下简称化学所）研究员汪铭团队从超分子化学出发，构建了一种纳米级超分子体系，首次在活体动物中实现对“致病蛋白”的时空精准降解，破解了困扰生物学界的关键难题，有望为蛋白质功能调控和新药研发开辟全新范式。

看似是化学家“扳回一城”，但汪铭认为：“面对人类重大挑战，学科边界日益模糊，交叉融合已是大势所趋。”

汪铭（前排中）研究团队。化学所供图

锚定蛋白降解难题

蛋白质是生命体的核心“零部件”，其表达、功能与清除必须受到精准调控，才能维持生命系统的稳态。一旦某些蛋白质在错误的时间或组织中过量表达或功能异常，就可能打破这种平衡，进而诱发疾病。

因此，如何在复杂生命体系中精准清除“致病蛋白”，成为化学生物学与生命科学长期面临的核心挑战之一。

近20年来，科学家深入揭示了细胞内天然存在的蛋白质降解机制——通过“泛素化”过程，细胞会给特定蛋白质打上“标签”，随后这些被标记的蛋白会被蛋白酶体识别并降解。这一重大发现获得2004年诺贝尔化学奖。

受此启发，科学家开始“师法自然”，发展出靶向蛋白质降解技术。以蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）为代表的双功能小分子，如同拥有两只手，一端结合靶蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，通过诱导二者空间邻近，促使靶蛋白被泛素化并最终被蛋白酶体清除。

然而，这类技术在活体应用中仍面临严峻挑战。“传统小分子PROTAC进入体内后全身分布，在非目标组织中也会发挥作用，‘杀敌一千，自损八百’。”汪铭指出，“同时，它们起效迅速且不可控，难以实现时空精准干预，存在脱靶和效率低的风险。”

“我们将选题锚定这一前沿领域的‘痛点’，是破解人类生命健康难题的关键突破口。”汪铭说。

早年从事有机功能分子及生物化学传感研究的汪铭，于2009年赴美开展博士后研究工作，转向超分子化学和生物医学的交叉前沿。2016年回国后，他在化学所建立课题组，确立“发展化学工具和方法解决生物学难题”的研究主线，并逐步将超分子自组装策略拓展至蛋白质降解和生物医学应用。

如今，汪铭心中多了一份使命感：“希望用我们擅长的化学工具，在活体层面实现蛋白质降解的时空调控。”

如何实现蛋白质降解精准可控？汪铭团队给出了一个充满化学想象力的答案。他们创新性地融合超分子化学与化学生物学前沿理念，构建出一种“超分子球”，其表面布满“触手”，能精准识别、招募并清除致病蛋白。

超分子靶向嵌合体实现时空可控的活体蛋白质降解示意图。化学所供图

这一超分子球被命名为“超分子靶向嵌合体（SupTAC）”，本质是一个通过金属-有机笼多级自组装技术构建的纳米粒，结构稳定，表面易于功能化。

研究团队在球体表面原位组装两类关键配体，一类用于招募靶蛋白，另一类用于结合E3泛素连接酶。它们如同伸出的触手，分别“牵手”致病蛋白与泛素标记系统，通过诱导二者空间邻近，促使靶蛋白被泛素化，最终被细胞天然的蛋白酶体系统降解。

科研人员表示，SupTAC具有可编程特性，只需更换不同“触手”——靶蛋白招募配体，就可适配多种致病蛋白的清除需求，实现多种蛋白的协同降解。

更重要的是，通过调控超分子球表面的物理化学特性，可以让其在体内循环过程中识别特定的内皮细胞，从而进入不同的组织器官。这就解决了超分子球“去哪儿”的问题。

对于超分子球“何时开干”，科研人员则引入生物正交激活策略，对蛋白质招募配体进行“锁定-激活”化学设计。

“这相当于在超分子球的外面加了一层化学‘笼子’。”汪铭打了个比方，“只有在给予特定外源触发信号后，‘笼子’才会被解锁，启动降解程序，从而真正实现了时间维度上的精准控制。”

研究证实，SupTAC在多种动物模型中均表现出稳定、高效的时空可控蛋白质降解性能。

在汪铭看来，这一成果离不开团队在化学领域的深厚积累。“化学所在分子科学和化学生物学方面长期的理论与技术积淀，为这项工作奠定了基础。”他同时强调，化学所先进的科研平台也让表征手段触手可及，从电镜观察SupTAC形貌、核磁共振技术验证组装结构，到质谱组学分析等，一系列技术支撑贯穿整个研究。

论文通讯作者汪铭（右）和论文第一作者刘计在实验室。化学所供图

这项研究历时近3年，团队于2024年11月将论文投至《细胞》。

“投稿前实验进展顺利，稿件投出后也很快进入评审及修改流程。”汪铭回忆道。然而，修改稿返回后却陷入漫长等待，审了3个月还没消息，直到2025年7月底，他们才收到针对修改稿的审稿意见。

修改过程中遇到的挑战远超预期。论文在正式接收前共经历了4轮修改，耗时近一年。一位审稿人曾提出一个十分专业且“烧脑”的关键问题——如何确证“超分子球”进入了目标组织中特定类型细胞，而不是滞留在血管中？

为回应这一质疑，汪铭带领团队设计了一项高难度实验，采用类似全身灌注的技术，在清除动物体内循环血液的同时，最大限度保持组织细胞的活性与完整性，再进行后续检测。

“这项实验工作量极大，操作极其复杂。”汪铭坦言。为此，他多方协调资源，联系同行实验室协助实验，历时3个多月才最终完成验证。

尽管过程曲折，汪铭始终相信这项工作的价值：“我们开发的方法真正破解了生物学难题，在活体层面实现蛋白质降解的时空精准控制。”正因如此，团队从一开始就“奔着《细胞》去”。最终，这些高强度、跨学科的关键实验成功回应了审稿人的关切，得以发表。

相关专家表示，SupTAC在疾病机制解析、创新药物靶点发现等领域展现出巨大应用潜力，有望推动靶向蛋白质降解技术向临床转化迈出关键一步。

面向未来，汪铭满怀期待：“我们还会进一步完善技术，提升超分子靶向降解技术的时空精准性，将其拓展至更多疾病模型，力争推动SupTAC走向临床应用。”

（实习生赵月对本文亦有贡献）