中山大学肿瘤防治中心主任医师牟永告团队联合国内外多家医疗科研机构,纳入了迄今为止规模最大的东亚胶质母细胞瘤样本队列(共367例),首次系统揭示了东亚胶质母细胞瘤患者特有的分子图谱,为胶质母细胞瘤的精准诊疗突破提供了全新思路与科学依据。相关成果近日发表于《细胞报告医学》。
东亚和欧洲胶质母细胞瘤亚型比对示意图及免疫评分。研究团队供图
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该研究整合了欧洲癌症基因组图谱、中国胶质瘤基因组图谱数据库资源与中山大学肿瘤防治中心神经外科临床病例,对367例东亚患者进行全外显子组测序(183例)和转录组分析(258例),同时结合单细胞测序与免疫组化技术进行验证,并与欧洲癌症基因组图谱队列展开跨种族基因组对比。通过多维度研究,首次成功绘制出东亚胶质母细胞瘤患者的精准分子图谱。
该研究首次揭示东亚胶质母细胞瘤四大独特亚型:增殖型、神经突触型、代谢型及免疫调节型(占34%);发现胶质母细胞瘤在分子亚型构成及关键驱动因素上与欧洲人群存在显著差异:尤为突出的是,东亚人群中缺乏典型的EGFR驱动亚型,且EGFR扩增率显著更低(p<10-35);同时鉴定出两类特色亚型:一类是占比高达34%、具有“热肿瘤”特征的免疫调节亚型,免疫治疗响应率显著提升,另一类是基因组稳定的神经突触亚型。这些发现为针对不同人群及亚型实施的精准治疗提供了潜在依据。
研究还分析了每种分子亚型的免疫学特征。结果显示,免疫调节性胶质母细胞瘤中免疫细胞浸润、激活和炎症因子水平的表达均高于其他亚型。该研究证实,尽管东亚与欧洲人群的胶质母细胞瘤在诸如TP53、ATRX、PTEN及EGFR等关键驱动基因上存在广泛的共同突变特征,但特定基因的突变频率呈现出显著的人群差异。值得注意的是,在异柠檬酸脱氢酶突变型患者中,NF1基因在东亚人群中的突变频率显著高于欧洲人群,而ATRX突变频率则明显较低。同时,在异柠檬酸脱氢酶野生型胶质母细胞瘤中,EGFR基因突变在东亚患者中的发生率也低于欧洲患者。这些结果提示,虽然不同人群的胶质母细胞瘤存在共同的致病基因基础,但EGFR等关键基因在东亚人群中的激活机制可能存在差异,这一发现对针对东亚人群的特异性治疗策略具有重要意义。
基于上述发现,研究团队进一步探索了利用鉴定出的亚型特异性蛋白标记物开展病理分型的可行性,并评估了不同亚型对现有疗法的响应差异。结果显示,神经突触亚型和免疫调节亚型胶质母细胞瘤患者在接受化疗后预后得到改善,而其他亚型则没有获益;对在中山大学肿瘤防治中心接受免疫检查点抑制剂治疗的14例东亚胶质母细胞瘤患者进行分析发现:免疫调节亚型患者对PD-1抑制剂响应显著,不仅生存期延长,还观察到持续超过27个月的完全缓解案例。这些结果为显著延长特定亚型患者的生存期提供了明确的临床路径。
论文通讯作者牟永告表示,该研究基于欧洲癌症基因组图谱数据库、中国胶质瘤基因组图谱数据库及SYSUCC队列“首次构建东亚人群特异性GBM分子分型体系,揭示34%的免疫调节亚型患者对PD-1抑制剂显著响应,并通过鉴定DLL3/CD44等蛋白标记物实现病理快速分型,为突破东西方疗效差异、推动精准免疫治疗提供了转化路径。
相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102217
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