文|《中国科学报》记者 张晴丹

凌晨3点的实验室，荧光灯的冷光洒在载玻片上。张迪盯着显微镜下的鼠脑组织切片，指尖捏着的镊子微微发紧，发现玻片上的组织样本脱落了一半，连续十几个小时的熬更守夜又白费了。她深吸一口气，强迫自己冷静下来，没办法，只能重新再来。

这是2023年的一个普通深夜，也是张迪科研生涯中无数个不眠之夜的缩影。作为耶鲁大学教授樊荣实验室的博士后，她正在攻关一项前所未有的技术——空间三重组学测序。这项技术能在组织原位同步捕捉表观组、转录组和蛋白组的分子信息，为脑发育与神经炎症研究打开全新视角。

经过无数个通宵的坚守、跨国合作的周折，以及与脆弱组织样本的反复博弈，张迪继2023年3月在Nature发表论文后，再次于近日以第一作者的身份将这项重磅研究成果发表于Nature，用原创的空间三重组学技术，绘制出全球最全面的脑发育与神经炎症分子图谱。“虽然实验虐我千万遍，但我最喜欢待的地方还是实验室。”

张迪和樊荣

在挫败中解锁脑科学密码

“做三组学实验，就像在走钢丝。”张迪这样形容自己的工作。从开启这项研究之初，她就给自己定下了一个大胆的目标：在之前表观组与转录组双组学技术的基础上，加入蛋白组检测，打造更全面的空间多组学平台。这个想法源于她对纯粹技术开发的不满足——“只做技术不够过瘾。我想知道它能不能真正解决生物问题”。

但现实很快给了她一记重击。实验室不养动物，缺少合适的组织样本成为第一道坎。她需要的是不同发育阶段的鼠脑样本，以及神经炎症模型的动态组织。“当时真的很焦虑，技术已经成熟了，却卡在了最基础的样本上。”张迪想起那段时间，每天都在查阅文献、联系潜在合作者。

幸运的是，她想到了长期合作的瑞典卡罗林斯卡医学院教授Gon?alo Castelo-Branco团队，双方此前已联合发表过论文。该课题组在动物模型构建上经验丰富。跨国合作的沟通并不容易，时差、样本运输、实验标准统一，每一个环节都充满挑战。“Leslie A Rubio Rodríguez-Kirby（论文共同一作）要专门为我们饲养老鼠，按精确的时间点取样、切片，再用干冰跨国寄送。”张迪记得，当第一批样本从瑞典寄到耶鲁时，她特意提前三个小时到实验室等候，开箱时双手都在微微颤抖。

Leslie A Rubio Rodríguez-Kirby和Gon?alo Castelo-Branco

样本难题解决了，新的麻烦又接踵而至。发育鼠脑组织中水分含量高，冷冻切片后极易从玻片上脱落。“最惨的一次，做了18个小时。凌晨5点眼看要完成，切片突然掉了一半，所有数据都作废了。”张迪苦笑，那段时间她的实验成功率只有三分之一。为了找到解决方案，她和Leslie隔着时差反复沟通，尝试调整切片温度、晾干时间，乃至更换玻片涂层。

最终，一个偶然的发现打破了僵局。“之前切片后一直放在零下80℃保存，后来试着在室温晾五分钟再冷冻，竟然就不那么容易掉了。”这个看似简单的调整，背后是无数次失败的积累。张迪说，做实验就像侦探破案，每个细节都可能是关键线索，“不能放过任何一个微小的异常”。

实验过程的艰辛远超想象。单次实验从样本处理到建库完成，至少需要一周时间，其中核心步骤要连续操作二十多个小时不能间断。“手机肯定不能碰，连喝水都要掐着点。”张迪回忆，她通常从早上9点开始配试剂，依次加入蛋白组、表观组、转录组的检测试剂，再盖上自主研发的微流控芯片进行原位编码，整个过程要高度专注，只为确保每一步都精准无误，“稍微走神就可能加错试剂，前面的努力全白费”。

更具挑战性的是数据分析。由于数据包含空间信息、多组学维度和多个时间点，现有算法无法满足需求。张迪又联合耶鲁大学统计系教授赵宏宇团队，共同开发了专属分析算法。“我们要把海量数据整合起来，找到细胞间的时空关联，这个过程就像在一堆乱麻中理出线索。”

付出终于有了回报。张迪与合作者运用这种多维方法追踪大脑随时间推移的发育过程，绘制出从出生到幼年期大脑不同区域的变化图谱，并研究大脑对炎症的反应。他们发现，神经炎症不仅会在病灶区域激活，还能扩散到远端区域，小胶质细胞在未受直接损伤的部位也会被激活；更重要的是，神经发育期间的遗传程序在炎症中会被重新激活。这些发现为多发性硬化等神经系统疾病的发病机制提供了全新解释。

“我们用空间多组学记录下大脑的生成与自愈——发育、髓鞘化、炎症、修复。它们不是独立的章节，而是同一个时间的交响。”张迪说。

“当看到远端区域小胶质细胞激活的信号时，我知道这个发现不一般。”张迪说，那一刻所有的熬夜、失败都变得值得。她至今记得，导师樊荣看到结果时的兴奋，“他说这是fascinating的工作，那种认可让我觉得所有坚持都有意义”。

一年修回：在质疑中打磨科研成色

“投稿的过程，就像一场漫长的答辩。”张迪这样形容论文从投稿到接收的经历。

2024年7月底，她和团队将论文投往Nature。9月，审稿意见反馈回来，整体评价很积极，但有一个问题直击要害：“现有数据发现的现象，在重复实验中是否一致？”

这个问题让张迪陷入了两难。由于空间技术的特殊性，不同批次实验的样本覆盖位置存在微小差异，导致部分时间点的重复数据不够完整。“审稿人的质疑很合理，科学研究最看重重复性。”张迪没有犹豫，决定补做一整套发育过程的数据。

补实验的过程比想象中更艰难。不仅要重新协调瑞典团队获取样本，还要重复所有实验步骤，数据分析更是庞大的工程。“那段时间几乎没有休息，一周一次通宵实验，白天还要处理数据、写回复意见。”张迪说，最难的是心理压力，“不知道补做的结果会不会和之前一致，也不知道审稿人会不会满意”。

在补实验的同时，张迪也在反复打磨论文写作。她发现，写生物类论文和技术类论文完全是两回事。“技术论文只要证明技术可行、数据可靠就行，生物论文需要大量的背景知识和文献积累。”为了让研究意义更清晰，她通读了发育生物学、神经炎症领域的大量文献，让自己的发现与现有研究建立关联，“要让审稿人明白，我们的发现为什么重要，能解决什么关键问题”。

她和Leslie经常隔着时差一起开线上会议，讨论如何呈现生物故事，如何回应审稿人的疑问。“我们会逐字逐句修改讨论部分，确保每个结论都有数据支撑，每个推测都有合理依据。”张迪说，那段时间她的邮箱里全是论文草稿和文献链接，手机备忘录里记满了审稿人的意见和回应思路。

最煎熬的是等待审稿人回复的日子。“每次刷新邮箱都很紧张，既期待看到肯定的意见，又害怕再有新的质疑。”

功夫不负有心人。2025年下半年，经过近一年的修回和补充实验，论文终于被接收。当收到接收通知的那一刻，张迪没有想象中的狂喜，反而异常平静。“可能是过程太漫长，所有情绪都在一次次实验、一次次修改中沉淀了。”

让张迪意外的是，论文发表后，不仅获得了同行的广泛关注，还在Nature主页置顶了好几天，“我以为只会待一天，没想到能待这么久。”她至今记得，看到阅读量不断攀升时的惊喜，“短短几天阅读量就突破5.1万，这说明我们的研究引起了领域内的重视，能为其他研究者提供参考。这就是科研的价值所在”。

回顾整个投稿经历，张迪觉得，审稿人的质疑并不是阻碍，而是让研究更完善的契机。“如果没有那次补充实验，我们的结论可能不会这么有说服力。”她认为，科研就是一个在质疑中不断完善的过程，“要敢于面对问题，更愿意花时间去解决问题”。

在科研长跑中坚守热爱

“我小时候的梦想就是当科学家。”张迪的科研初心，源于童年时读过的科普读物。那些关于自然、生物的奇妙故事，在她心里种下了好奇的种子，这种对未知的探索欲，一直指引着她的求学之路。

张迪

因为一直对生物医学领域充满向往，读博时，张迪选择了东南大学生物医学工程专业，打开了新世界的大门。“东南大学的生物医学工程很包容，能接纳不同背景的学生。”张迪说，本科的化学背景，为她后续从事单细胞及空间多组学研究奠定了基础，“我习惯将 DNA、RNA 等生物大分子放在分子和化学反应的框架下去思考”。从试剂配比、酶反应到探针设计，她都会先厘清背后的原理，再优化实验方案，使实验设计更加有条理，也更具创新性。

读博期间，一次偶然的机会，张迪了解到耶鲁大学教授樊荣的研究。他开发的单细胞检测技术，能在单个细胞内观察蛋白分泌，让张迪深深着迷。“以前只能看到实验结果，这个技术能看到过程，太有意思了。”她主动联系樊荣，表达了交流学习的意愿，最终成功到樊荣实验室访学一年。

这段访学经历，不仅极大拓宽了她的科研视野，也深刻影响了她此后的研究方向。“樊老师的思维方式让我受益匪浅。他看问题非常有前瞻性，不会只盯着眼前手头能做的事情，而是会关注哪些方向更有潜力、更有价值。”张迪说，樊荣不仅支持她在新技术上大胆探索，更不断提醒她要用技术去解决重要的生物问题，“他说做科研不能只停留在技术层面，要真正为科学发现做出贡献”。

访学结束后，加之新冠疫情影响，张迪暂时回到国内。但她一直和樊荣保持联系，疫情一结束就重返耶鲁，继续开展研究。“我回来的时候，空间技术正在向多组学方向发展，这正是我感兴趣的领域。”张迪说，她很庆幸自己能赶上这个时机。

在张迪看来，合作是科研成功的关键。她所在的研究团队就像一个国际化的协作网络：瑞典团队提供样本和动物模型，耶鲁统计团队开发分析算法，张迪则是主导实验设计和结果解读。“我们虽然有不同的背景，但目标一致，大家各展所长，才能完成这项复杂的工作。”

让张迪感到骄傲的是，这篇Nature论文的前五位作者都是女性。“我们没有刻意追求，只是按贡献排序，最后发现全是女生。”她笑着说，科研不分性别，只要有热爱和坚持，就能做出好的工作。她和Leslie虽然从未谋面，却通过线上沟通建立了深厚的信任，“我们会分享实验中的困难，也会为每一个小发现欢呼，这种友谊很难得”。

如今，论文发表后，张迪并没有停下脚步。她正在规划下一步的研究方向，计划将技术应用到真实的人脑样本中，进一步探索神经免疫相关疾病的发病机制。她的目标是建立自己的独立实验室，继续深耕空间多组学技术与神经科学的交叉领域。

谈到科研感悟，张迪说：“科研就像一场马拉松，需要热爱、坚持和耐心。”她至今记得那些在实验室度过的深夜，记得实验失败后的失落，记得取得突破时的喜悦。“这些经历都是宝贵的财富，让我不断成长。”

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09663-y

https://doi.org/10.1038/s41586-023-05795-1

文中图片皆由受访者提供