在慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病（T2D）的治疗领域，SGLT2抑制剂与非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）已成为两大基石药物。尽管临床研究已证实二者均能独立降低心肾事件风险，但其分子层面的作用机制是否重叠或互补，一直是学界关注的焦点。近期发表于Diabetes, Obesity and Metabolism的一项研究，通过大规模蛋白组学分析，深入揭示了达格列净与非奈利酮在分子层面的作用差异与协同潜力。

SGLT2抑制剂（如达格列净）和nsMRA（如非奈利酮）已被多项大型临床试验证实，可显著降低CKD患者的心肾不良事件风险。值得注意的是，事后分析显示，无论患者是否联用传统MRA，SGLT2抑制剂的心肾保护效应均保持一致；同样，非奈利酮的获益也独立于SGLT2抑制剂。这强烈提示，二者的临床获益源于独立且可能互补的药理机制。

这一假设在CONFIDENCE试验中得到了进一步支持。该试验表明，联合起始使用恩格列净与非奈利酮，相较于单药治疗，能更显著地降低尿白蛋白排泄率，且耐受性良好，为二者的机制互补性提供了临床层面的佐证。

为了从分子层面验证上述假设，研究者对两项关键III期临床试验——DAPA-CKD（评估达格列净）和FIGARO-DKD（评估非奈利酮）——的个体化蛋白组学数据进行了事后分析。分析结果显示，达格列净与非奈利酮所影响的血浆蛋白几乎无重叠，进而导致二者靶向的分子信号通路存在显著差异。非奈利酮主要影响与凝血、炎症及免疫信号相关的通路，包括TNFR1信号、内皮素-1（Endothelin-1）信号、视黄醇X受体（RXR）信号等。达格列净则显著调控脂质代谢、红细胞气体交换及白细胞迁移相关通路，如MAPK信号通路、红细胞氧运输等。

值得注意的是，两类药物共同影响了若干关键通路，包括：内皮素-1信号通路；细胞外基质重塑相关通路（如肝纤维化、骨形态发生蛋白[BMP]信号）。

这些共享通路的调节，为两类药物潜在的协同抗纤维化与血管保护作用提供了分子层面的解释。既往研究亦表明，SGLT2抑制剂（如恩格列净）可减少人近端小管细胞内皮素-1表达，而醛固酮可促进其生成；非奈利酮与达格列净均被证实具有抗纤维化效应，可能通过调控纤维化信号级联实现。

据悉，该研究首次在真实世界患者群体中，通过大规模蛋白组学技术，描绘了非奈利酮与达格列净作用机制的“分子图谱”，证实了二者作用途径的差异性。

研究人员表示，该研究也仍存在一定局限性：首先，其为间接的跨试验比较，未来需要像CONFIDENCE试验这样的直接头对头研究来确认组合治疗的分子效应。其次，由于FIGARO-BM研究缺乏基线样本，无法校正个体间的基线蛋白水平差异。最后，所选蛋白面板基于现有疾病知识，并非随机选择，可能存在未被覆盖的相关蛋白和通路。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41581-025-00986-7