俗话说，一朝被蛇咬，十年怕井绳。一条蛇究竟能有多毒？

据科学家统计，蛇类的特异性死亡率在2%左右。其中一些致死率更高的蛇类，如眼镜王蛇，其致死率高达60%，被咬后30分钟得不到救治就会导致死亡。

然而，一个多世纪以来，蛇毒治疗方法几乎没有变化，相关抗体提取不仅成本高昂，且作用有限。现在，2024年诺贝尔化学奖得主、被喻为“上帝之手”的美国华盛顿大学医学院教授David Baker与丹麦技术大学的Timothy Patrick Jenkins带领合作团队，利用人工智能（AI）技术开发出一种可中和致命眼镜蛇毒素的新型蛋白质，有望解决这一困扰医学界的百年难题。相关研究成果1月15日发表于《自然》。

“这项研究是开创性的，在帮助治疗蛇咬伤者方面开辟了一个全新的研究领域。毫无疑问，这么出色的研究值得在《自然》杂志上发表。”该论文的一位国际审稿人说。

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致命蛇毒

蛇毒复杂且致命，每年威胁着数百万人的生命。

据世界卫生组织统计，全球每年有180万至270万人受毒蛇咬伤影响，约10万人因此丧生，30万人永久性残疾。

蛇咬伤导致的中毒是一个全球性的健康问题，尤其在热带和亚热带地区。特别是对撒哈拉以南非洲、南亚、巴布亚新几内亚和拉丁美洲等资源匮乏地区的公共卫生安全构成挑战。

世界上现存蛇类有3,000多种，其中约600种有毒。尤其是蝰蛇科（如蝮蛇）和眼镜蛇科（例如，环蛇和眼镜蛇）引起的蛇咬伤，对人类生命构成的威胁最为严重。

蛇毒含有多种复杂的蛋白质和酶，能够迅速引发组织损伤、出血、神经功能障碍甚至死亡。蛇毒中的三指毒素（3FTxs）是一类高致命的神经毒素，能够迅速引发一系列病理效应，包括肌肉瘫痪、呼吸衰竭和组织坏死。该毒素通过与受害者体内的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）结合，干扰正常的神经传导，导致生命威胁的神经毒性。

然而，一直以来，医学界的治疗手段主要依赖于从免疫动物——接种蛇毒抗原的马和羊的血清中，提取的多克隆抗体。但该方法存在多个问题，如高昂的成本、有限的效力，以及偏远地区的不可达性。此外，这些抗体可能引起严重的副作用，如过敏反应和发热，且在对抗某些蛇毒中的低免疫原性毒素时效果不佳。

“抗蛇毒血清的安全性和有效性各不相同，必须由训练有素的工作人员在健康诊所给药，这限制了它们的实用性。”哥斯达黎加大学克洛多米罗皮卡多研究所的毒素学家Jose Maria Gutierrez说。

对此，中山大学附属第一医院中医内科主治医师张瑜也表示，若患者未按医嘱或未经专业人员指导自行使用蛇毒血清，可能会导致不良反应，如发热、皮疹等。此外，部分人群可能对蛇毒血清过敏，无法使用。

蛇毒治疗是否存在替代性方案？现在，百余年来医学界一直致力于回答的问题终于有了出路。

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游戏改变者

鉴于蛇毒成分的复杂性，Baker与Jenkins合作团队将攻略重点放在了高致命的三指毒素3FTxs上，后者通常是基于免疫动物制备的抗蛇毒素失效的原因。

他们采用了深度学习技术，特别是一种叫作RFdiffusion的方法，来设计全新的蛋白质结构。该方法可以让他们从头开始设计蛋白质，而不是依赖于自然界存在的蛋白质。

基于此，研究团队聚焦设计蛋白质与3FTxs的β-折叠片之间的相互作用，并利用二级结构和块邻接张量来指导RFdiffusion模型，确保设计出的蛋白质能够与毒素的特定结构域正确配对。通过这种方式，研究团队成功创造出专门针对三指毒素3FTxs的蛋白质，这些蛋白质在体外实验中有效地中和了所有三种3FTx亚家族。

“这些蛋白在小鼠身上展现的神经毒素保护效果十分惊人。”论文共同通讯作者Jenkins说。研究结果显示，小鼠存活率为80%~100％，具体取决于确切的剂量、毒素和设计的蛋白质。

研究者开发的新蛋白不仅可在小鼠模型中保护其免受致命的神经毒素威胁，且具有高稳定性，易于通过微生物发酵策略生产，有望降低成本，提高抗蛇毒疗法的可获得性。

“我们开发的抗毒素血清仅通过计算方法就能轻松发现，其生产成本低，并且在实验室测试中表现稳定。”Baker说。

这些特点使得这一研究被许多人认为是蛇毒治疗的“游戏改变者”。《自然》审稿人也表示，这项研究对生物学领域一个非常重要的问题做出了坚实的贡献。

“3 FTxs毒素非常难用动物来源的抗体中和，是蛇毒中毒病理生理学的核心问题。由于这类蛇毒每年会夺去数万人的生命，因此解决问题十分迫切。”该论文一位国际审稿人说，“这项研究是开创性的，在帮助治疗蛇咬伤者方面开辟了一个全新的研究领域。

”药物开发“新窗口”

2003年，Baker团队成功设计出世界上第一个并不存在于自然界中的蛋白质——Top7。虽然Top7只具有结构而无功能，但这标志着从头设计蛋白领域的重大突破。

现在，AI从头设计蛋白成功解决百年蛇毒治疗难题，表明相关技术可用于对付那些传统上难以有效解决的有害蛋白质。这也为未来药物研发打开了一扇新的窗口。

但从头设计蛋白质不依赖于动物免疫，可以使用重组DNA技术制造，从而实现连续稳定的蛋白质供应，且易于低成本制造，这正是有效解决蛇咬中毒这一被忽视的热带疾病的关键。“我们无需进行多轮实验室测试就能找到表现良好的抗毒素。现在的设计软件非常先进，我们只需测试少量分子即可。”Baker指出。

例如，纯毒素很难从整个毒液中分离，或通过重组表达生成。但在新研究中，AI设计能够创建具有高亲和力和特异性的结合蛋白，而无需依赖纯毒素广泛的实验筛选程序。而且，与大抗体相比，这些设计蛋白非常小，为此能更好地渗透组织，从而快速中和毒素，避免局部组织损伤或致命威胁。

尽管研究结果令人鼓舞，但研究团队强调，在可预见的未来，传统抗蛇毒素仍将是治疗蛇咬伤的基石。AI设计的新型抗毒素血清可首先作为补充剂或强化剂，提升现有疗法的有效性，直到独立的下一代疗法获得批准。

研究团队表示，此次研究中描述的药物开发方法对于其他缺乏治疗方案的疾病有所帮助，包括某些病毒感染。由于蛋白质设计通常比传统的基于实验室的药物发现方法需要更少的资源，因此，使用相似的方法还有望为更多的常见疾病生成成本更低的新型药物。

“除了治疗蛇咬伤外，蛋白质设计还将有助于简化药物发现过程，特别是在资源有限的环境中。通过降低有效新药的成本和资源需求，我们正在朝着每个人都能得到应有治疗的未来迈出重要一步。”Baker说。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08393-x